Судячи з досліджень фази 2 і 3, які дали позитивні результати в Європейському альянсі ревматологічних асоціацій (EULAR), безпечні та ефективні варіанти зниження рівня сечової кислоти в сироватці крові (sUA) у пацієнтів з подагрою, які не піддаються звичайним методам лікування, мають позитивний ефект. Доповіді з зустрічі включали два дослідження фази 2 з новими інгібіторами транспортера аніонів уратів 1 (URAT1) для пацієнтів з рефрактерною подагрою, на додаток до розширених даних із програми дослідження фази 3 для SEL-212. У всіх випадках ефективність виявилася в такому самому порядку, як і доступні на даний момент препарати з потенційно кращою переносимістю, що є важливою незадоволеною потребою для пацієнтів із подагрою, резистентною до традиційної терапії.

12-місячні результати з SEL-212

Дані розширення з SEL-212 відповідають результатам за 6 місяців, представленим у дослідженнях DISSOLVE I і II на EULAR 2023. За словами Герберта С.Б. Барафа, доктора медичних наук, Центр ревматології та дослідження кісток, Вітон, штат Меріленд, тепер, через 12 місяців, переваги загалом зберігаються.

SEL-212 — це лікарська форма, що складається з двох компонентів, що доставляються шляхом внутрішньовенної інфузії один раз на місяць послідовно. Перший, SEL-110, складається з толерогенних наночастинок, що містять сиролімус. Другий, SEL-037, є пегільованою уриказою пегадриказою.

За 1-місячним графіком дозування більшість пацієнтів, які відповіли через 6 місяців, все ще відповідали через 12 місяців, і обидві досліджувані дози SEL-212 у дослідженнях DISSOLVE добре переносилися протягом продовження, повідомив Бараф.

Перегляньте записи:

Виходячи з отриманих даних, «це буде ефективна терапія рефрактерної подагри, яка добре переноситься протягом щонайменше 12 місяців», — сказав Бараф.

Випробування DISSOLVE I та II були ідентично розроблені. Пацієнти з рефрактерною подагрою, яка визначається як нездатність нормалізувати sUA або контролювати симптоми за допомогою інгібітора ксантиноксидази, були випадковим чином розподілені на прийом 0,15 мг SEL-212, 1,0 мг SEL-212 або плацебо.

Існувало правило припинення для пацієнтів, які досягли рівня sUA < 2 мг/дл через 1 годину після інфузії.

Первинною кінцевою точкою був рівень sUA < 6 мг/дл протягом принаймні 80% шостого місяця 6-місячного дослідження. Близько 50% пацієнтів, які отримували будь-яку дозу SEL-212, досягли цієї кінцевої точки (проти 4% тих, хто отримував плацебо; P < 0,0001). В обох дослідженнях була кількісна перевага для вищої дози.

Пацієнти, які завершили 6-місячне випробування, мали право на 6-місячне продовження, протягом якого вони продовжували приймати призначену їм терапію, включаючи плацебо. Ця фаза також була засліплена. Пацієнти, які відповідали правилу припинення в основному дослідженні чи продовженні, не приймали досліджуваний препарат, але залишалися в дослідженні для остаточного аналізу.

З 265 пацієнтів, які брали участь в основній фазі дослідження, 143 (54%) завершили 6-місячне випробовування. Причини, через які інші пацієнти припинили участь у дослідженні, включали відкликання згоди приблизно у 10% кожної групи лікування та побічні ефекти у 13,8%, 6,8% і 2,2% груп високих доз, низьких доз і плацебо відповідно.

Через 12 місяців, коли дані з двох досліджень були об’єднані, частка пацієнтів, які отримували терапію та відповідали на терапію, залишалася на рівні приблизно 50% у групі високих доз і 43% у групі низьких доз згідно з аналізом намірів до лікування. Порівняно з частотою відповіді у 8% для плацебо перевага будь-якої дози була дуже значною ( P < 0,0001).

У підгрупі пацієнтів з тофусами на початку лікування, що становить приблизно половину досліджуваної групи, відповіді були низькими через 12 місяців, незалежно від того, чи приймали високу (41%) або низьку дозу (43%) SEL-212. Рівень відповіді серед пацієнтів із плацебо з вихідними тофусами становив 9%.

Безпека SEL-212; Відсутність інфузійних реакцій

За словами Барафа, безпека протягом 6-місячного продовження суттєво не відрізнялася від тієї, що спостерігалася протягом перших 6 місяців. Це було повторено більш детально Аланом Ківітцом, доктором медичних наук, Центр клінічних досліджень Алтуни, Данкансвілл, Пенсільванія. Він виступив з окремою доповіддю про безпеку, присвячену DISSOLVE I.

Зокрема, не було жодних серйозних побічних явищ, які, як вважають, пов’язані з лікуванням. Окрім нападів подагри, які вражали приблизно 27% пацієнтів незалежно від активного лікування чи призначення плацебо, найпоширенішим побічним ефектом була гіпертригліцеридемія, яка спостерігалася у 5,4% пацієнтів на активному лікуванні проти 0% тих, хто отримував плацебо. Незалежно від групи лікування, менше ніж у 5% пацієнтів розвинувся стоматит або целюліт протягом 6-місячного періоду продовження.

На відміну від пеглотикази, препарату, з яким SEL-212 може конкурувати, не спостерігалося інфузійних реакцій після введення SEL-212, за словами Ківіца. Це спостереження узгоджується з рандомізованим дослідженням COMPARE, проведеним Барафом і опублікованим минулого року. У цьому дослідженні основною перевагою SEL-212 над пеглотиказою у пацієнтів з рефрактерною подагрою була менша частота дозування (один раз проти двох на місяць), що разом зі зниженим ризиком інфузійних реакцій зменшує тягар лікування, за словами Барафа.

Нові селективні інгібітори URAT1

Іншим потенційним прогресом у лікуванні рефрактерної подагри є нові селективні інгібітори URAT1. Згідно з провідними дослідниками двох випробувань фази 2, які оцінюють новий інгібітор URAT1, білок-переносник уратів протягом тривалого часу вважався найбільш перспективною мішенню для лікування подагри. Оскільки цей білок регулює всмоктування сечової кислоти з ниркових канальців, він має прямий ефект зниження сечової кислоти. Однак побічні ефекти сучасних препаратів, таких як пробенецид, бензбромарон і сульфінпіразон, викликали потребу в препаратах з кращим співвідношенням користь/ризик.

В одному з двох багатоцентрових досліджень фази 2 рефрактерної подагри експериментальний засіб рузинурад було випробувано як доповнення до інгібітора ксантиноксидази фебуксостату. В іншому випадку мета полягала в тому, щоб оцінити, чи є експериментальний засіб AR882 або AR882 плюс алопуринол кращим, ніж алопуринол окремо, для зменшення тофусів через 12 місяців.

Рузинурад Плюс Фебуксостат

У дослідженні рузинураду 151 пацієнт із симптоматичною подагрою та підвищеним рівнем сКВ (> 6 мг/дл) протягом принаймні 6 тижнів, які отримували стабільні дози фебуксостату, були рандомізовані для отримання 5 мг рузинураду, 10 мг рузинураду або плацебо. Всі залишилися на фебуксостаті. У групах активного лікування початкова доза рузинураду становила 1 мг перед титруванням до встановленої цілі.

Для первинної кінцевої точки sUA < 6 мг/дл через 12 тижнів показники становили 56,9%, 53,1% і 13,7% у групах високої дози, низької дози та плацебо відповідно ( P < 0,0001 для обох рузинураду зброї), повідомив Хуйхуа Дін, доктор медичних наук, клініцист і дослідник Шанхайського університету Цзяо Тонг, Шанхай.

Послідовно аналіз підгруп, заснований на базовій eGFR [розрахована швидкість клубочкової фільтрації], sUA та tophus, продемонстрував кращу ефективність рузинураду плюс фебуксостат порівняно з плацебо плюс фебуксостат 

Повідомив Дін, який зазначив, що попередні клінічні дослідження припускають можливість синергізму між рузинурадом і фебуксостатом.

Частка пацієнтів, які досягли більш суворої цілі < 0,5 мг/дл, також була вищою при вищих і нижчих дозах рузинураду порівняно з плацебо (43,1% і 38,8% проти 9,8% відповідно).

Частка пацієнтів із побічними ефектами, спричиненими лікуванням, не відрізнялася між трьома групами. Найпоширенішими були напади подагри, які спостерігалися у 39,2%, 49,0% і 45,1% у групах високих доз, низьких доз і плацебо відповідно. Більшість побічних явищ були легкими або помірними, і жодна з них не призвела до припинення лікування.

Сприятливий профіль співвідношення користь/ризик рузинураду Дінг пояснює його високою відносною селективністю та потужним інгібуванням URAT1, перевагою, яка може мати значення для уникнення побічних ефектів при застосуванні вищих доз.

AR882 у пацієнтів з тофусами

У дослідженні AR882 42 пацієнти з рефрактерною подагрою та принаймні одним підшкірним тофусом були рандомізовані для отримання 75 мг AR882, 50 мг AR882 плюс алопуринол або алопуринол окремо. Всі препарати приймали один раз на добу. Дозволені дози алопуринолу до 300 мг.

Порівняли зміни цільової площі тофусу та об’єму кристалів на 6-му місяці, і пацієнтів, які завершили цю фазу, запросили на 6-місячне продовження. Під час 6-місячного продовження 75 мг AR882 додатково було надано тим, хто був у групі монотерапії алопуринолом. Інші руки залишилися без змін.

Вимірювання тофусу проводили штангенциркулем через рівні проміжки часу. За словами Роберта Кінана, доктора медичних наук, головного медичного директора компанії Arthrosi Therapeutics, яка розробляє AR882, зміна рівня sUA у порівнянні з вихідним рівнем також є показником ефективності.

Від середнього вихідного рівня sUA > 9 мг/дл, усі три види лікування знизили рівні sUA в середньому щонайменше на 4,5 мг до 3 місяця. На 6 місяць повне зникнення принаймні одного цільового тофусу спостерігалося у 29% групи рандомізовані для отримання 75 мг AR882 окремо, 8% тих, рандомізованих для отримання 50 мг AR882 плюс алопуринол, і 8% тих, хто приймає тільки алопуринол.

На 12-му місяці середні рівні sUA становили 4,3 мг/дл для 75 мг AR882, 3,7 мг/дл для 50 мг AR882 плюс алопуринол і 2,9 мг/дл для 75 мг AR882 плюс алопуринол у групі подовжувача.

Через 12 місяців пропорції пацієнтів із повним видаленням будь-якого тофусу становили 50,0% для 75 мг AR882, 12,5% для 50 мг AR882 плюс алопуринол і 36,4% для 75 мг AR882 плюс алопуринол у групі подовжувального перемикання, відповідно до Кінана.

Порівняно з алопуринолом лише через 6 місяців, 75 мг AR882 призвели до зменшення загального об’єму кристалів уратів, і це зменшення зберігалося через 12 місяців, додав він.

Окремо або в комбінації з алопуринолом AR882 добре переносився. За словами Кінана, найчастішими побічними ефектами були напади подагри, але вони зменшувалися при продовженні лікування AR882. Повідомлялося про діарею, головний біль та інфекції верхніх дихальних шляхів, але вони були легкого або середнього ступеня тяжкості.

Знову ж таки, головне повідомлення цього дослідження, як і іншого дослідження фази 2 нового інгібітора URAT1, полягає в тому, що ці нові препарати можуть запропонувати краще співвідношення користі та ризику, особливо у пацієнтів з рефрактерною хворобою.

«AR882 може запропонувати покращену ефективність і кращу безпеку в порівнянні з існуючими методами лікування пацієнтів з подагрою, включно з пацієнтами з клінічно видимими та субклінічними відкладеннями кристалів», — сказав Кінан.

ДЖЕРЕЛО: https://www.medscape.com/

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.