Чому деякі венозні виразки не загоюються роками? Вчені виявили ключовий механізм порушення регенерації

Нове дослідження показало, що білок PTEN може бути головним регулятором хронічного незагойного процесу, пригнічуючи запалення, утворення нових кровоносних і лімфатичних судин та відновлення тканин.

Венозні виразки гомілки залишаються однією з найпоширеніших причин хронічних ран у дорослих. Вони суттєво погіршують якість життя пацієнтів, супроводжуються тривалим болем, обмеженням рухливості, високим ризиком інфікування та значними витратами на лікування.

Попри сучасні методи терапії, включаючи компресійну терапію, місцеве лікування та корекцію венозної недостатності, лише близько 44% венозних виразок загоюються протягом стандартного курсу лікування. Причини, через які частина ран залишається відкритою протягом місяців або навіть років, досі були недостатньо зрозумілими.

У журналі Science Translational Medicine опубліковано дослідження, автори якого вперше комплексно проаналізували молекулярні механізми незагойних венозних виразок гомілки та визначили білок PTEN як один із головних регуляторів порушеного загоєння ран.

Чому венозні виразки так складно лікувати?

Венозні виразки виникають внаслідок хронічної венозної недостатності та тривалого підвищення венозного тиску. Це призводить до порушення мікроциркуляції, набряку тканин, локальної гіпоксії та поступового формування хронічної рани.

Однак навіть за усунення основної причини далеко не всі виразки починають загоюватися. Це свідчить про існування додаткових клітинних і молекулярних механізмів, які підтримують хронічне запалення та блокують регенерацію.

Саме пошуку цих механізмів було присвячене нове дослідження.

Як проводилося дослідження?

Автори використали одразу кілька сучасних молекулярно-біологічних методів.

Спочатку було виконано одноклітинне секвенування РНК (single-cell RNA sequencing, scRNA-seq) зразків тканин хронічних венозних виразок. Це дозволило окремо дослідити функціональний стан різних типів клітин, які беруть участь у процесі загоєння.

Після цього дослідники провели проспективне клінічне спостереження за пацієнтами, які отримували стандартне лікування. Протягом чотирьох тижнів оцінювали швидкість закриття ран і порівнювали генетичні профілі виразок, що загоювалися, із тими, які практично не реагували на терапію.

Додатково всі результати порівнювали з профілем гострих ран людини, які проходять фізіологічний процес загоєння.

Чим відрізнялися рани, що не загоювалися?

Аналіз показав принципову різницю між ранами, що добре відповідали на лікування, та незагойними виразками.

У виразках, які не загоювалися, спостерігалося виражене пригнічення трьох ключових процесів:

• запальної відповіді;
• ангіогенезу — утворення нових кровоносних судин;
• лімфангіогенезу — формування нових лімфатичних судин.

Натомість виразки, що успішно загоювалися, мали молекулярний профіль, дуже подібний до нормального фізіологічного процесу загоєння гострої рани.

Не кожне пригнічення запалення є корисним

Традиційно хронічні рани розглядали як стан надмірного або тривалого запалення.

Проте результати цього дослідження демонструють більш складну картину.

У незагойних венозних виразках автори виявили не надлишкову, а навпаки — недостатню ефективну імунну відповідь.

Було встановлено порушення міграції лейкоцитів до зони ушкодження, зниження активності сигнальних молекул, відповідальних за координацію запалення, та пригнічення багатьох клітинних кіназ, необхідних для запуску процесів регенерації.

Таким чином, організм фактично втрачав здатність правильно ініціювати відновлення тканин.

PTEN — головний «гальмівний механізм» загоєння

Найважливішим відкриттям дослідження стало визначення білка PTEN (phosphatase and tensin homolog) як центрального регулятора патологічних змін.

Біоінформаційний аналіз показав, що саме PTEN контролював більшість пригнічених сигнальних шляхів, пов'язаних із загоєнням.

У незагойних венозних виразках експресія PTEN була значно вищою, ніж у ранах, які успішно закривалися.

За даними авторів, надмірна активність цього білка одночасно пригнічувала:

• міграцію імунних клітин;
• розвиток запальної відповіді;
• утворення нових кровоносних судин;
• формування лімфатичних судин;
• відновлення пошкоджених тканин.

Фактично PTEN виступав своєрідним «біологічним гальмом», яке не дозволяло рані перейти до наступних етапів загоєння.

Чи можна вплинути на PTEN?

Щоб перевірити це припущення, дослідники використали мишачу модель гострої рани.

Фармакологічне пригнічення активності PTEN призвело до помітних змін.

У тварин спостерігали:

• посилення імунної відповіді;
• активацію прозапальних сигнальних шляхів;
• стимуляцію ангіогенезу;
• покращення лімфангіогенезу;
• значно швидше закриття ран порівняно з контрольною групою.

Ці результати підтверджують, що PTEN не лише асоціюється з порушеним загоєнням, а й може бути безпосередньою терапевтичною мішенню.

Чому це відкриття важливе?

Сьогодні лікування венозних виразок переважно спрямоване на усунення наслідків венозної недостатності та місцевий догляд за раною.

Однак нове дослідження демонструє, що в основі тривалого незагойного процесу можуть лежати конкретні молекулярні механізми.

Виявлення PTEN як центрального регулятора відкриває перспективи створення нових препаратів, які не лише покращуватимуть симптоматичне лікування, а й впливатимуть на ключові механізми регенерації тканин.

Які обмеження дослідження?

Попри перспективність результатів, автори наголошують, що поки що вони отримані переважно на основі молекулярного аналізу тканин людини та експериментальної моделі у мишей.

Фармакологічні інгібітори PTEN ще не застосовувалися для лікування венозних виразок у клінічній практиці, тому необхідні подальші дослідження їхньої ефективності та безпеки.

Практичне значення

Дослідження суттєво змінює сучасне розуміння патофізіології венозних виразок гомілки. Замість уявлення про хронічну рану як виключно наслідок тривалого запалення автори демонструють, що ключову роль може відігравати недостатня активація регенеративних механізмів, опосередкована надмірною активністю PTEN.

Якщо ці результати підтвердяться у клінічних дослідженнях, PTEN може стати новою терапевтичною мішенню для лікування пацієнтів із хронічними венозними виразками, що не відповідають на стандартну терапію.

ДЖЕРЕЛО: Аmerican Association for the Advancement of Science