Пухлинно-індукована остеомаляція

Загальна інформація

Пухлинно-індукована остеомаляція (ПІО), також відома як онкогенна остеомаляція, - це рідкісний паранеопластичний синдром, що характеризується гіпофосфатемією, що виникає внаслідок зниження тубулярної реабсорбції фосфату, з низьким або неадекватно нормальним рівнем активного вітаміну D. Винуватці пухлин ПIO можуть виробляти фактор росту фібробластів 23, який відіграє роль у регулюванні роботі нирок та активності 25-гідроксивітаміну D 1α-гідроксилази. Хронічна гіпофосфатемія в кінцевому підсумку може призвести до недостатньої мінералізації кісток, представляючи себе як остеомалація. Діагноз слід розглядати, коли пацієнти мають такі прояви, як гіпофосфатемія та остеомаляція, або рахіт, і його потрібно диференціювати від інших розладів фосфатного метаболізму, таких як спадкові захворювання, такі як Х-пов'язаний гіпофосфатемічний рахіт, аутосомно-домінантний гіпофосфатемічний рахіт, аутосомно-рецесивний гіпофосфатемічний рахіт та набуті захворювання, такі як дефіцит вітаміну D. Локалізація відповідальних пухлин може бути досить складною, оскільки переважна більшість їх може бути будь-де в організмі. Слід застосувати комбінацію ретельного фізичного огляду, лабораторних тестів та методів візуалізації, а іноді венозний відбір проб може стати в пригоді. Технологія функціональної соматостатин-рецепторної сцинтиграфії помітно полегшує локалізацію пухлини ПІО. Пацієнти, які проходять повне видалення причинного новоутворення, як правило, мають сприятливий прогноз, тоді як деякі, як повідомлялося, страждають від рецидиву та метастазування. Для тих випадків, які не можна виявити, слід вводити фосфатні добавки та активний вітамін D, а лікувальна променева терапія або абляція є необов'язковою.

Перегляньте записи та зареєструйтесь на майбутні заходи в межах Ortho Trauma Friday.

Вступ

Пухлинна остеомаляція (ПІО) клінічно проявляється болем у кістках, проксимальною м'язовою слабкістю та множинними переломами. Перший випадок був описаний Маккенсом у 1947 році, однак зв'язок між пухлинами та остеомаляцією не був виявлений до 1959 року. З прогресом у радіологічних технологіях та кращому розумінні розладу за останні кілька десятиліть повідомлялося про все більше випадків, включаючи як нещодавно діагностовані, так і виправлення неправильно діагностованих. ПIO - це свого роду захворювання, які можна неправильно діагностувати або не діагностувати. У ретроспективному дослідженні 144 пацієнтів початковий рівень неправильного діагнозу становив 95,1%, причому найпоширенішими неправильними діагнозами були міжхребцева грижа диска, спондилоартрит та остеопороз. Це можна пояснити нетиповими клінічними проявами під час першої консультації, нечутливими або неадекватними допоміжними обстеженнями та відсутністю знань лікарів про цей розлад. У цьому огляді ми обговоримо патогенез, молекулярний механізм та клінічні прояви ПIO. Методи полегшення локалізації відповідальних пухлин та їх патологічні особливості також будуть розглянуті, щоб краще допомогти діагностиці та лікуванні захворювання.

Епідеміологія

До цього часу у всьому світі було зареєстровано близько 500 випадків ПІО, тоді як жодне популяційне епідеміологічне дослідження не проводилося. На основі опублікованих звітів про випадки середній вік діагностики становить 40-45 років, що вказує на те, що дорослі можуть бути більш вразливими до цього захворювання. Рідкісно, хоча і були описані випадки більш ніж у десяти дітей, причому наймолодшому було 9 місяці. Гіпофосфатемія може призвести до серйозної шкоди їх фізичному зростанню, якщо її не керувати добре, тим самим підкреслюючи важливість диференціальної діагностики ПIO, коли пов'язані симптоми з'являються у молодого населення. Жодних статевих відмінностей або етнічних відмінностей не спостерігалося.

Клінічний опис та оцінка

Клінічні прояви

Прояви різняться у пацієнтів з ПIO, але типові симптоми, як правило, включають: біль, м'язову слабкість та порушення ходи, які схожі на те, що описав Макканс у 1947 році, спочатку у 15-річної жінки. Біль у кістках був найбільш часто повідомленим симптомом і часто починався з нижніх кінцівок. Втрата зросту також може спостерігатися більш ніж у 50% пацієнтів. Найчастіше повідомлялося про патологічні переломи хребців, ребер, стегнових кісток та тазу і становив основну причину захворюваності, пов'язану з ПІО. У ретроспективному дослідженні 144 випадків локальні пухлини 21 пацієнта (14,6%) були доведені як відповідальні пухлини ПIO. Для тих, чиї пухлини розташовані в оральній або щелепно-лицевій області, пухлиноподібне утворення або обструктивний симптом або кровотеча в результаті пухлини можуть бути єдиною помітною знахідкою. Фізичне обстеження, як правило, має обмежену цінність, оскільки пухлина завжди мала за розміром і її важко виявити. Слід провести ретельну оцінку, щоб уникнути пропущеного діагнозу або неправильного діагнозу. Для пацієнтів може бути досить значущим мати нові пухлини або шишки. Ротова порожнина - це місце, де слід приділяти посилену увагу.

Біохімічні аномалії

Біохімічні результати відіграють важливу роль у діагностиці ПІО. Типова біохімічна картина включає низький рівень фосфату сироватки, нормальний до низького кальцію, нормальний паратиреоїдний гормон (ПТГ), низький або невідповідний нормальний 1,25-дигідроксивітамін D (1,25(OH)2D), нормальний 25-гідроксивітамін D (25(OH)D), підвищену лужну фосфатазу та підвищену концентрацію фактора росту фібробластів 23 (FGF-23) у сироватці крові, а також нормальний креатинін та підвищене виведення фосфату в сечі зі зменшенням трубчастої максимальної реабсорбції фосфатів за швидкість клубочкової фільтрації (TMP/GFR). Системні рівні FGF-23 є важливим показником для діагностики та спостереження за ПIO. Його можна виміряти у 2 форматах імуноферментних аналізів: C-термінальний аналіз, що вимірює як повний, так і розщеплений C-кінцевий фрагмент FGF-23 та неушкоджені аналізи FGF-23 (iFGF-23) розпізнавання N-термінального та C-термінального зілля місць обробки FGF-23 для виявлення лише повнорозмірного нечищеного FGF-23. Хоча про більш високу чутливість аналізу iFGF-23 повідомили Imel et al. у пацієнтів з ПІО деякі дослідники віддавали перевагу аналізу cFGF-23 за його стабільність. Який би метод не використовувався, підвищений рівень FGF-23 у сироватці крові може спостерігатися у більшості пацієнтів з ПIO, тоді як рівні iFGF-23 коливалися від 44,1 до 14 922,3 пг/мл, як повідомлялося. Повідомлялося про швидке зниження після успішного видалення пухлини  у ряді літератури, серед яких найкоротший проміжок часу становив 2 години, що було саме періодом напіврозпаду FGF-23 у людей. Випадок у 2004 році повідомив про невиявний рівень iFGF-23 у сироватці крові (<8 пг/мл) після операції. Межа виявлення використовуваного тоді методу вимірювання була запропонована як можливе пояснення. Чи було придушено фізичне виробництво FGF-23 як негативний зворотний зв'язок до патогенного статусу у пацієнтів з ПIO, потрібно уточнити подальшими дослідженнями.

Якщо рівень зберігається або він знову зростає під час спостереження, він попереджає, що існує неповна резекція або рецидив. Як частина спектра остеомалації та гіпофосфатемії, ПIO слід відрізняти від інших, включаючи як успадковані форми, так і набуті. Перший може включати X-зв'язаний гіпофосфатний рахіт (XLH), аутосомно-домінантний гіпофосфатний рахіт та аутосомно-рецесивний гіпофосфатемічний рахіт, тоді як другий складається з дефіциту вітаміну D, дефіциту фосфору та важкого синдрому Фанконі. Вони можуть мати досить схожий фенотип на ПІО. Позитивна сімейна історія була б сильним свідченням успадкованих гіпофосфатних розладів, але негативна не може виключити можливість. Рівні сироватки FGF-23 корисні. У поперечному дослідженні в Японії, пацієнти з гіпофосфатемією з надмірним виробництвом FGF-23 (ПІО та XLH) показали більш високий рівень FGF-23 у сироватці крові, ніж у пацієнтів з іншими причинами, такими як дефіцит вітаміну D та синдром Фанконі, і між цими двома діапазонами не було перекриття. Через обмеження кількості зразків комбінація сироваткового PTH, 1,25(OH)2D, 25(OH)D, а також сечового кальцію та фосфору повинна бути врахована в клінічній практиці для диференціальної діагностики. Крім того, при підозрі на синдром Фанконі також слід виміряти рівень артеріального газу в крові, сироватки крові та сечі натрію, калію, хлориду, бікарбонату та імуноглобулінів на додаток до рівня амінокислот у сечі.

Ефективність візуалізації

Дорослі з остеомаляцією та діти з рахітом можуть продемонструвати подвійну увігнуту деформацію хребетних, псевдопереломи та деформації тазу при рентгенографії скелета та зниження мінеральної щільності кісткової тканини при рентгенівській абсорбціометрії подвійної енергії (DXA). Мікроструктурні чергування у пацієнтів ПIO, оцінених за допомогою периферичної кількісної комп'ютерної томографії високої роздільної здатності (HR-pQCT), ще не повідомлялося. Дослідження закликають заповнити цю прогалину в знаннях. Враховуючи видатні показники HR-pQCT у виявленні делікатних змін кісткової архітектури, ми могли б очікувати більш високої швидкості виявлення та більш індивідуалізованого управління ПIO. Патогенні пухлини ПIO часто невеликі та існують у кістці, що ускладнює їх виявлення за допомогою загальних радіологічних методів. Таким чином, поетапна процедура, що поєднує функціональні та анатомічні тести, має цінність.

Патологія пухлини

ПIO сприймалося як спричинене низкою мезенхімальних пухлин, таких як ашемангіоперицитома (HPC), остеосаркома, гігантська клітинна пухлина та інші до Еванса та Аззопаріді підняв у 1972 році, що пухлини, пов'язані з ПІО, були морфологічно відмітними та, можливо, представляли характерний тип. У 1987 році Вейднер і Санта-Крус описав їх під назвою фосфатуричні мезенхімальні пухлини (ФМП). Folpe et al. підняв ідею про те, що ці пухлини були єдиною гістопатологічною сутністю, і розширив поняття як змішані варіанти сполучної тканини ФМП. Особливостями були "низька клітинність, зміна міксоїдів, м'які вереночасті клітини, характерна "грунгова" кальцифікована матриця, жир, HPC-подібні судини, мікроцисти, крововилив, остеокласти та неповне мембранозне окостеніння", які були доведені подальшими дослідженнями. Всесвітня організація охорони здоров'я визначила ФМП у 2013 році класифікацію пухлин м'яких тканин і кісток як "морфологічно відмінні новоутворення, які викликають пухлинні остеомаляції у більшості постраждалих пацієнтів, як правило, шляхом виробництва фактора росту фібробластів 23". ФМП можна побачити там, де теоретично знаходиться м'яка тканина та кісткова тканина. Найпоширеніші ділянки включають кінцівки та акральні ділянки, але органи м'яких тканин, такі як печінка або серце, ще не були залучені. Рідко ФМП присутні як мультифокальне захворювання. ФМП характеризуються помітною васкуляризацією та агрегацією м'яких веретеноподібних до зіркоподібних клітин, які можуть виробляти "грюнгу" кальцифіковану матрицю. У ньому часто можна було побачити гігантські клітини, схожі на остеокласта. Однак індивідуальна ФМП продемонструвала велику різноманітність у клітинності, судинності та матричному складі. Широкий морфологічний спектр, очевидно, враховував неправильні діагнози в минулому і демонструє обмежену цінність традиційних імуногістохімічних тестів при діагностиці ФМП. Подібно до інших мезенхімальних пухлин, ФМП також експресують рецептори соматостатину, що дозволяє нам знайти їх за допомогою візуалізації соматостатину-рецептора (SSTR). Але це не специфічно для постановки патологічного діагнозу шляхом виявлення SSTR на ФМП. FGF-23 є типовим маркером ФМП. Більшість ФМП експресують FGF-23 як на мРНК і рівень білка. Вважається, що ПІО виникає внаслідок перевиробництва FGF-23 що відіграє роль у пригніченні ниркової реабсорбції фосфату та синтез активного вітаміну D. Діагностичне значення FGF-23 поступово визнавалося, враховуючи складність постановки діагнозу лише гістопатологічним методом через широкий морфологічний спектр ФМП. Специфіка виявлення FGF-23 більше залежить від методів, оскільки пухлини кісток, що не є ФМП, також можуть експресувати мРНК FGF-23. Про аналізи, про які повідомлялося, є зворотною транскрипційно-полімеразною ланцюговою реакцією (RT-ПЛР) для виявлення мРНК FGF-23, імуногістохімічне фарбування [ 44 ] та сфера РНК Хромогенна гібридизація in situ (CISH). RT-ПЛР - це метод з високою чутливістю, але низькою специфічністю і навіть дуже низьким рівнем експресії мРНК FGF-23 у пухлинах кісток, що не є ФМП, що ускладнює відмінність з хондроміксоїдною фібромою, міксоїдною ліпосаркомою та аневризмальною кістковою кістою. Імуногістохімічне фарбування показало чутливість понад 70% і 100% специфічність для ФМП у дослідженнях Шиба та ін. і Ямада та ін., відповідно. Визначення "позитивного фарбування" має вирішальне значення в цих дослідженнях. Фолпе та його колеги повідомили про набагато нижчу специфічність, оскільки вони оцінили дифузне цитоплазматичне фарбування як позитивне, від якого відмовилися в дослідженні Shiba et al. Антитіла залишаються ще однією проблемою. Комерційно доступні антитіла FGF-23, як правило, не є специфічними та достатньо надійними для діагностики ФМП. Область застосування РНК CISH є кращою технікою з кращою специфічністю та чутливістю (100% та 96% відповідно, як повідомляється). Методологія сфери застосування РНК обмежує неспецифічні сигнали, а CISH дозволяє зберегти архітектуру тканини та пряму візуалізацію реактивності в неопластичних клітинах. Це має велике значення для відмінності реальних позитивних неопластичних клітин FGF-23 від нормальних остеоцитів та остеобластів, які не можна отримати за допомогою звичайних методів на основі ПЛР. Кілька досліджень показали, що мезенхімальні пухлини з морфологічними особливостями ФМП та очевидними рівнями FGF-23, але без відомого ПIO можуть виникнути. Деякі називали їх "нефосфатурним" варіантом ФМП.

Можливі пояснення:

1. Відповідальні пухлини були виявлені на первинній стадії захворювання до будь-яких клінічних проявів остеомаляції;
2. Рівні FGF-23 були підвищені, але недостатньо, щоб викликати клінічний синдром.

RT-ПЛР може вступати в гру з огляду на його високодоведену чутливість для перевірки малої експресії мРНК FGF-23 у ФМП без ПIO. Крім FGF-23, були продемонстровані експресії рецептора фактора росту фібробластів 1 (FGFR1) та інших матрикс-асоційованих білків, таких як кислий білок дентин-матриксу 1, матриксний позаклітинний фосфоглікопротеїн (MEPE) та секретований білок, пов'язаний з м'язовим розривом 4. Але їх точний вплив на ПІО не з'ясовувався. Були описані випадки з типовими ФМП, важкою остеомаляцією, але нормальними системними рівнями FGF-23. Дослідження CISH також показало, що пацієнт ПIO з негативним ФМП мРНК FGF-23. Це вказує на те, що деякі інші фосфатоніни, що виділяються ФМП, можуть відігравати певну роль у розвитку ПIO. Переважна більшість ФМП є доброякісними, але було зареєстровано кілька випадків злоякісних новоутворенням. Злоякісні ФМП показали такі особливості, як висока клітинність, очевидна ядерна атипія та некроз.

Рецидив і метастази можна побачити навіть після хірургічної резекції, а легені, а також кістки є найбільш частими залученими метастатичними ділянками. ФМП також можуть протікати як паранеопластичний синдром  карциноми, відносні повідомлення, пов'язані з раком яєчників, рак простати, рак товстої кишки та рак легенів.

Патофізіологія

Фосфат життєво важливий у нормальному фізіологічному функціонуванні, граючи вирішальну роль у внутрішньоклітинній сигналізації, функції мембран, енергетичному метаболізмі та мінералізації кісток. Гостре зниження фосфату в сироватці крові може призвести до міопатії, дисфункції серця та крихкості мембрани еритроцитів, в той час, як хронічна фосфатна недостатність призводить до дефектної мінералізації кісток, остеомаляції та рахіту, якщо стан призводить до закриття пластини росту. Системний фосфатний гомеостаз регулюється співпрацею кишкового поглинання, утримання та вивільнення кісткової та ниркової реабсорбції. Є натрієзалежні та незалежний шлях для засвоєння кишкових фосфатів, і їх відносне значення різне залежно від споживання фосфатів. Після всмоктування, де всмоктування в тонкій кишці становить більшу частину, більшість фосфатів зберігається в кістці. Невелика частина, що циркулює в екстраклітинній рідині, фільтрується гломерусом, а потім реабсорбується через натрієво-залежні фосфатні транспортери типу II Na-Pi 2a і Na-Pi 2c в проксимальному нирковому канальці переважно в фізіологічному стані. PTH, FGF-23 та 1,25(OH)2D є трьома основними гормонами, що функціонують у регуляторній роботі фосфатного гомеостазу. Фосфатоніни були знайдені в 1994 році з культур пухлинних клітин пацієнта ПIO Cai et al. і були названі за їх роль у регуляції ниркового фосфату, що знайдено в тому ж році, Еконсом і Дрезнером. Такі фосфатоніни, як FGF-23, FGF-7, MEPE та sFRP-4, були виявлені подальшою роботою. Як типовий приклад фосфатонінів, було продемонстровано, що FGF-23 надмірно експресується в більшості ФМП і вивчається з різних аспектів. Це вважається ключовим фактором патогенезу ПIO тоді як точна функція інших фосфатонінів не була ідентифікована, оскільки вони просто виражені у кількох пацієнтів ПIO за невідомою схемою. Виробляється кісткою, FGF-23 працює шляхом зв'язування з рецепторним комплексом Klotho-FGF. Це зменшує рівні Na-Pi 2a та Na-Pi 2c, що призводить до пригнічення реабсорбції фосфату проксимальної трубчастої тканини. Він пригнічує експресію 25-гідроксивітаміну D-1α-гідроксилази, але покращує експресію 25-гідроксивітаміну D-24-гідроксилази, що призводить до зменшення сироватки 1,25(OH)2D, таким чином, як правило, пригнічує роботу абсорбції фосфатів кишечником. З огляду на вищесказане, перевиробництво FGF-23 з ФМП посилює виснаження фосфатів як у нирках, так і в кишечнику і викликає хронічну гіпофосфатемію, що в кінцевому підсумку сприяє остеомаляції або рахіту.

Ідентифікація FN1 (ген кодування офібронектину [FN])-FGFR1 (ген кодування FGFR1) транслокації та FN1-FGF1 (ген кодування FGF1) транслокації в серії ФМП, можливо, є важливою патофізіологічними висновками в дослідженні ПIO. Згідно з опублікованими даними, гени синтезу FN1-FGFR1 були показані у 42% (21/50) ФМП, що підтримує ідею про те, що ФМП є єдиною гістопатологічною сутністю з широким спектром морфологічних особливостей. Химерні гени кодують корельовані химерні білки, які повинні зберігати ліганд-зв'язуючий домен FGFR1. Активація домену викликає аномально підвищену сигналізацію FGFR1 та надекспресію FGF-23, що, отже, ще більше посилює активацію рецептора синтезу, утворюючи автокринний/паракринний кровообіг, що призводить до пухлиногенезу. Ще одна цікава знахідка полягає в тому, що показує мінімальний вираз Клото, який є обов'язковим для зв'язування FGF23-FGFR1 у ФМП, що мають транслокації FN1-FGFR1.

Це може бути пояснено підбадьорливим ефектом білків синтезу, що впливають на їх спорідненість зв'язування з FGF-23. Гени злиття FN1-FGF1 були продемонстровані у 6% (3 з 50) ФМП, всі вони походять від ФМП без інфузії FN1-FGFR1. Існує гіпотеза, що інфузії FN1-FGF1 та FN1-FGFR1 можуть бути взаємовиключними. Оскільки FGF1 має вирішальне значення для всіх FGFR  і синтез-білок містить майже весь FGF1, корельований інфузійний білок, як очікується, буде працювати як звичайний FGF1 і відігравати роль в активації сигналізації FGFR1 для формування кровообігу. Гіпоксія-індукований фактор-1α (HIF-1α) - ще одна нова знахідка, яка, як було показано, коекспресується в пухлинах від 2 пацієнтів з ПIO. Лікування інгібіторами HIF-1α продемонструвало зменшуючи ефекти в накопиченні HIF-1α та FGF-23, а також активність промотора FGF-23 люциферази in vitro. Це свідчить про пряму роль активатора транскрипції, яку HIF-1α відіграє в діяльності FGF-23. Попри обмежені випадки, ці результати свідчать про те, що підвищення регуляції HIF-1α у PMT сприяє надмірній активності FGF-23 у ПІО, гідне подальшого вивчення.

Оновлення локалізації пухлини для ПIO

Для локалізації ПІО рекомендується поетапний метод поєднання функціональної та анатомічної візуалізації. Зазвичай на все тіло  спочатку слід провести тести функціональної візуалізації, які включають візуалізацію SSTR – Technetium 99moctreotide з однофотонно-емісійною комп'ютерною томографією (octreo-SPECT), 111In-octreotide з SPECT та позитронно-емісійна томографія/комп'ютерна томографія (ПЕТ/КТ) з використанням 68Ga-радіомаркованого DOTA-кон'югованого пептиду, включаючи DOTATOC, ДОТАНОК  і DOTATATE -Technetium 99m sestamibiscintigraphy та F-18fluorodeoxyglucose PET/CT (18FDG-PET/CT). Пухлини, пов'язані з ПІО, експресують серію рецепторів соматостатину (SSTR), що робить практичним краще знайти пухлини за допомогою візуалізації SSTR відповідно до випадків, доступних зараз. Було продемонстровано, що 68Ga DOTATATE PET/CT перевершує octreo-SPECT і можливі причини:

1. 68Ga DOTATATE має вищу спорідненість до SSTR типу 2 і типу 5, ніж октреотид ;
2. ПЕТ має кращу просторову роздільну здатність, ніж ОФЕКТ; таким чином, деякі рекомендують бути першим варіантом локалізації ПМС.

У ретроспективному дослідженні, проведеному в лікарні медичного коледжу Пекінського союзу, було доведено, що 68Ga DOTATATE PET/CT має 97,7% (42 з 43) загальної точності, набагато вищий показник, ніж інші встановлені методи радіологічного виявлення. Враховуючи, що 68Ga DOTANOC має спорідненість до SSTR типу 2, типу 3 та типу 5, можна було б очікувати, що 68Ga DOTATATE демонструє помітну чутливість у локалізації ПІОtumor, як це було показано при локалізації нейроендокринних пухлин. Сцинтиграфія технетію 99m sestamibi та 18FDG-PET/CT засновані на метаболічній активності неопластичної тканини та показали не таку хорошу загальну чутливість та специфічність, як зображення SSTR. 18FDG-PET/CT іноді може виявити негативні ділянки пухлини на візуалізації SSTR, тоді як сцинтиграфія sestamibi була, ймовірно, найменш точною і поступово застаріла. Після того, як ураження будуть вказані на функціональній візуалізації, для їх підтвердження слід зробити анатомічні візуалізаційні тести. Рентгенографія, ультразвук, КТ та МРТ - це варіанти. Як правило, КТ та МРТ мають переваги через їх високу роздільну здатність, але існує мало досліджень, що стосуються особливостей ФМП на КТ або МРТ. 5. Відбір венозної проби Венозний відбір проб з вимірюванням FGF-23 базується на припущенні, що пухлина є основним або єдиним джерелом FGF-23 у пацієнта. Він використовується для виявлення точного фокуса, коли на зображенні є більше одного підозрілого місця відповідальних пухлин або коли тести візуалізації не показують позитивних натяків. Дослідження 14 випадків з селективними венозними відбірками повідомило про чутливість 0,87 (95% довірчий інтервал [CI], 0,47–0,99) та специфічність 0,71 (95% CI, 0,29–0,96). 2-етапна венозна вибірка без позитивних показань візуалізації була проведена в одному європейському випадку, і відповідальна пухлина нарешті була знайдена. Хоча пропагується сліпий венозний відбір проб, більшість венозних відборів до теперішнього часу були виконані на основі позитивних візуалізаційних тестів, функціональних або анатомічних, можливо, через побоювання щодо потенційних травм, що виникли при введенні катетера у вену. Попри всі досягнення в дослідженнях для діагностики сьогодні, частина результатів є негативною. Візуалізація повинна повторюватися кожні 1-2 роки в надії, що пухлини з часом можуть стати очевидними.

Клінічне управління та поточні методи лікування та реагування

Хірургічне лікування

Хірургічне видалення є найкращим лікуванням для пацієнтів з ПІО. Статистика лікарні показала, що загальна мінеральна щільність кісткової тканини стегна та поперекового відділу хребта пацієнтів після операцій була збільшена на 30,9% та 49,3%, що є респективним, тоді як у групі медикаментозної терапії збільшення становило 12,9% та 8,7% після 6-місячного спостереження. Це відображало набагато кращий результат з повним висіченням. Оскільки ФМП в основному локалізуються в кістці та м'яких тканинах, а повна резекція може призвести до дисфункції суглобів або кінцівок, пухлинний кюретаж є ще одним хірургічним вибором, і було запропоновано робити резекцію принаймні на 5 мм від меж пухлини. Ретроспективне дослідження, в якому порівнювали результат 40 пацієнтів з ПІО з пухлинами кінцівок, які отримували резекції або вишкрібання, показало, що резекції пухлини призводять до нижчої частоти рецидивів. Якщо вишкрібання неповне або спостерігається рецидив, слід розглянути вторинне висічення. Фосфат сироватки та FGF-23 з часом нормалізувалися в більшості випадків після операцій. Клінічні скарги також були полегшені. У цьому аспекті зміни FGF-23 здаються більш чутливими, ніж фосфат сироватки та для його виявлення потрібно більше досліджень.

Це може бути пояснено підбадьорливим ефектом білків синтезу, що впливають на їх спорідненість зв'язування з FGF-23. Гени злиття FN1-FGF1 були продемонстровані у 6% (3 з 50) ФМП, всі вони походять від ФМП без інфузії FN1-FGFR1. Існує гіпотеза, що інфузії FN1-FGF1 та FN1-FGFR1 можуть бути взаємовиключними. Оскільки FGF1 має вирішальне значення для всіх FGFR  і синтез-білок містить майже весь FGF1, корельований інфузійний білок, як очікується, буде працювати як звичайний FGF1 і відігравати роль в активації сигналізації FGFR1 для формування кровообігу. Гіпоксія-індукований фактор-1α (HIF-1α) - ще одна нова знахідка, яка, як було показано, коекспресується в пухлинах від 2 пацієнтів з ПIO. Лікування інгібіторами HIF-1α продемонструвало зменшуючи ефекти в накопиченні HIF-1α та FGF-23, а також активність промотора FGF-23 люциферази in vitro. Це свідчить про пряму роль активатора транскрипції, яку HIF-1α відіграє в діяльності FGF-23. Попри обмежені випадки, ці результати свідчать про те, що підвищення регуляції HIF-1α у PMT сприяє надмірній активності FGF-23 у ПІО, гідне подальшого вивчення.

Променева терапія та абляція

Аблятивна терапія менш інвазивна в порівнянні з хірургічним втручанням і викликає менше побічних ефектів порівняно з сучасними медичними методами лікування, такими як добавки фосфору та кальцитріолу. Це процес з використанням тепла (мікрохвильової печі, ультразвуку, лазера радіочастотного), холоду (кріоабляції) або хімічних агентів (інстиляції етанолу) для руйнування тканин, що виконується під керівництвом мультимодальної візуалізації, такої як ультразвук та КТ, доповненої злиттям МРТ, 18FDG-PET/CT або 68Ga DOTATATE PET/CT з порожнистими голками. Абляція відбувається через механізми прямого пошкодження клітин, перериваючи кровопостачання та індукцією апоптозу. Він використовується, коли пацієнти не бажають або не мають кваліфікації для проведення операцій або додаються як ад'ювантна терапія, коли межі пухлин не можуть бути видалені гарантовано, щоб уникнути рецидиву. Нинішні звіти продемонстрували помітні лікувальні ефекти з біохімічною роздільною здатністю та клінічним поліпшенням після абляції пухлини за допомогою радіочастот, холоду та етанолу тоді як довгострокову ефективність ще належить побачити через відсутність подальших даних. Основною побічною реакцією є біль, викликаний фрикційним нагріванням радіочастотної абляції, однак подібні реакції не повідомлялося у випадках з іншими інструментами.

Консервативне лікування

Коли пухлини не можуть бути видалені або повне висічення не може бути проведено, необхідно керувати пацієнтами з ПІО за допомогою ліків. Якщо низький рівень фосфату в сироватці крові та симптоми остеомаляції зберігаються після операції, пропонується замісна терапія. Основні ліки для ПІО включають добавки фосфату та активного вітаміну D (кальцитріол або альфакальцидиол). З нашого досвіду, загальна доза кальцитріолу або альфакальцідіолу становить 0,5–1,0 мкг/день, тоді як для фосфату доза становить від 1 до 4 г елементарного фосфору, розділеного на 4-6 разів на день. Пацієнтам пропонується проходити біохімічні обстеження кожні 3-6 місяців, а DXA щороку. Терапевтичні цілі - збільшити фосфат сироватки до нижньої межі нормального діапазону, щоб полегшити клінічні симптоми та контролювати рівень ALP у сироватці крові. Побічні ефекти цих методів лікування включають нефролітіаз, нефрокальциноз, порушення функції нирок та вторинний/третиннийй гіперпаратиреоз, таким чином, це вимагає ретельного спостереження. Необхідно зберегти базове ультразвукове дослідження нирок, сироватковий кальцій, сироватковий фосфат, ПТГ, сечовий кальцій та креатинін. Біохімічні тести слід проводити кожні 3 місяці, а терапія повинна коригуватися відповідно до результатів.

Ефективність терапії на основі рецепторів соматостатину октреотидом є суперечливою. Різні звіти повідомляли про абсолютно протилежні результати. Рівень фосфатів нормалізувався у 50-річного чоловіка з ФМП у 2001 році  тоді як в іншій серії випадків не було виявлено значних змін в аналзає крові. Було запропоновано два можливих пояснення. По-перше, рівні SSTR у винуватців пухлин недостатні для їх агоністів, щоб нормалізувати в крові навіть просто фосфат сироватки, 2 різні патогенні пухлини ПІО можуть регулюватися різними міжклітинними шляхами. Застосування октреотидної терапії при злоякісних пухлинах ПІО та комбінації з радіонуклідом може пролити світло на майбутню корисність цього. Враховуючи роль FGF-23 у патогенезі ПІО, інгібування дій FGF-23 забезпечує нові приціли в лікуванні, які можуть бути реалізовані антитілами FGF-23, інгібітором рецептора FGF та пригнічувачем подальшої сигналізації від комплексу рецепторів Klotho-FGF. Порівняно з іншими 2 потужними методами лікування, антитіла FGF-23 були краще вивчені. Вперше використовуване у дорослих пацієнтів з XLH, рандомізоване дослідження KRN23 (своєрідне антитіло FGF-23) показало позитивний вплив на фосфат сироватки та сприятливий профіль безпеки. Прогрес у лікуванні Х-звязані гіпофосфатемічних рахітів, ймовірно, принесе користь іншим гіпофосфатамічним розладам, опосередкованим FGF-23. Триває дослідження фази 2 на пацієнтах ПІО. Крім того, інгібування рецептора FGF показало свою ефективність у придушенні активності FGF-23. Було продемонстровано, що інгібітор рецептора pan FGF NVP-BGJ398 підвищує рівень фосфату в сироватці крові, покращує формування кісток, коректну організацію пластин росту та покращує мінералізацію у мишей Hyp. Нещодавня ідентифікація причинно-зливного білка FN-FGFR1 в результаті транслокацій FN1-FGFR1 ще більше свідчить про такий потенціал. PD0325901, інгібітор мітоген-активованої протеїнкінази (MAPK), який є одним із сигналів, що активуються FGFR, показав здатність збільшувати фосфат сироватки та 1,25(OH)2D у мишей Hyp теж. Навіть ефект інгібітора FGFR та пригнічувача сигналізації не був доведений при ПІО або інших гіпофосфатемічних розладах, пов'язаних з FGF-23, вони пропонують нові приціли для нашої клінічної практики у неоперабельних пацієнтів з ПІО. Як рідкісний паранеопластичний синдром, ПІО в основному є девіталізуючим, але виліковним захворюванням. Не тільки лікарі, але й патологи та рентгенологи повинні мати всебічне уявлення про це, щоб показники діагностики, особливо показники діагностики на ранніх метафазах, а також показники лікування могли бути збільшені.

ДЖЕРЕЛО: https://www.sciencedirect.com/

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.