Нейтрофіли: розгадка їхньої багатогранної ролі у запальних захворюваннях кишечника та взаємодії кишкової мікробіоти

У нещодавньому огляді, опублікованому в журналі Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology, дослідники досліджують багатогранну роль нейтрофілів у запальному захворюванні кишечника (ЗЗК) і підкреслюють їх взаємодію з мікробіотою кишечника.

Фон

ЗЗК, яке включає хворобу Крона та виразковий коліт, виникає через генетичні, мікробні та екологічні фактори. ЗЗК часто виникає з мутацій втрати функції, які призводять до зниження вроджених імунних реакцій, пригнічення контролю мікробіоти, вторинного запалення та пошкодження тканин.

Нейтрофіли, життєво важливі для вродженого імунітету, є ключовими при ЗЗК, особливо при хворобі Крона; однак ці запальні клітини були менш вивчені, ніж інші імунні клітини, такі як Т-клітини. Таким чином, необхідні подальші дослідження, щоб повністю зрозуміти складну роль нейтрофілів у ЗЗК та їх взаємодію з кишковою мікробіотою.

Рекомендуємо пройти безоплатний навчальний курс «Залізодефіцитна анемія»

Різноманітність і пластичність нейтрофілів

Всупереч попереднім переконанням, що нейтрофіли є гомогенними, нещодавні дослідження показали їхню дивовижну гетерогенність та здатність адаптуватися як до здоров’я, так і до хвороби. Ця складність особливо очевидна при ЗЗК, де нейтрофіли мають різноманітні фенотипи та функції. Ці відкриття кидають виклик традиційному погляду на нейтрофіли як на прості антимікробні клітини, підкреслюючи таким чином їхню роль у моделюванні імунної відповіді та взаємодії з мікробіотою.

Нещодавні досягнення призвели до ідентифікації кількох підтипів нейтрофілів, включаючи нейтрофіли низької щільності (LDN), нейтрофіли нормальної щільності (NDN) і нейтрофіли, асоційовані з пухлиною (TAN). Однак точні функціональні відмінності між цими підтипами залишаються неясними. Крім того, чіткі стани активації та дозрівання нейтрофілів і те, як вони реагують на місцеве середовище тканин, додають ще один рівень їх складності.

Подвійна роль нейтрофілів у ЗЗК

При ЗЗК нейтрофіли мають вирішальне значення для захисту кишкового бар'єра, але також сприяють хронічному запаленню та пошкодженню тканин. Незважаючи на важливе значення для боротьби з патогенами, залучення нейтрофілів до слизової оболонки кишечника може призвести до руйнування епітеліального бар'єра та посилити запалення.

Нейтрофіли підсилюють імунну відповідь, вивільняючи активні форми кисню (АФК), цитотоксичні гранули та позаклітинні пастки нейтрофілів. Хоча ці дії є протимікробними, вони можуть спричинити значне пошкодження слизової оболонки. І навпаки, певні підгрупи нейтрофілів відіграють захисну роль при ЗЗК, сприяючи відновленню тканин і зникненню запалення.

Внесок нейтрофілів у ЗЗК різний у різних пацієнтів і залежить від генетичної схильності та місцевих факторів навколишнього середовища. Розуміння цих впливів є ключовим для розробки цільової терапії, яка модулює функції нейтрофілів без шкоди для їхньої важливої ​​ролі.

Нейтрофіли, мікробіота та ЗЗК

Понад 350 генів сприйнятливості до ЗЗК пов’язані з функціями нейтрофілів, що підкреслює важливість цих клітин у розвитку захворювання, особливо на інтерфейсі господар-мікроорганізм. Ці генетичні фактори впливають на поведінку нейтрофілів і склад мікробіоти, що підкреслює складну динаміку взаємодії мікробіоти та нейтрофілів при ЗЗК.

Розуміння складного зв’язку між нейтрофілами, кишковою мікробіотою та ЗЗК має вирішальне значення для розробки нових терапевтичних стратегій. Націлюючись на цю взаємодію, можна вирішити незадоволені медичні потреби в лікуванні ЗЗК, пропонуючи більш ефективні та персоналізовані підходи.

Нейтрофіли відіграють ключову роль у підтримці кишкового гомеостазу шляхом балансування кишкової мікробіоти, інкапсуляції комменсальних мікроорганізмів під час запалення та контролю мікробної популяції. Залучення нейтрофілів до слизової оболонки кишечника, яке залежить від рецепторів хемотаксису, таких як хемокіновий рецептор 2 мотиву CXC (CXCR2) і цитокінів, таких як інтерлейкін 17 (IL-17), є життєво важливим для цього балансу. Примітно, що нейтрофіли виробляють IL-22, таким чином посилюючи свою роль у стримуванні бактерій і підтримці відновлення епітелію під час коліту.

Хронічна інфільтрація нейтрофілів під час тривалого запалення може значно змінити кишкове середовище. Вивільнення ними АФК створює сприятливе середовище для патобіонтів, таких як види Enterobacteriaceae.

Гранули нейтрофілів вивільняють антимікробні пептиди (AMP), які взаємодіють з мікробіотою, змінюючи місцевий імунітет і впливаючи на склад мікробіоти. Ці механізми є частиною «харчового імунітету» організму, в якому нейтрофіли регулюють біодоступність основних мікроелементів, щоб маніпулювати ростом різних видів бактерій.

Рекомендуємо пройти безоплатний навчальний курс «Що таке анемія?»

Регуляція функцій нейтрофілів мікробіотою

За нормальних умов мікробіота має значний вплив на функції нейтрофілів, таким чином впливаючи на їх розвиток, залучення, активацію та дозрівання. Цей зв’язок стає очевидним при запальних станах, таких як ЗЗК, де активізуються прямі взаємодії між мікробіотою та імунними клітинами.

Мікробіота безпосередньо впливає на виробництво нейтрофілів у кістковому мозку. Фактори, отримані з мікробіоти, включаючи ліганди toll-подібних рецепторів (TLR) і білки, що містять домен олігомеризації, що зв’язує нуклеотиди (NOD), переміщуються з кишечника в кістковий мозок, тим самим впливаючи на мієлопоез. Ця вісь кишечник–кістковий мозок демонструє невід’ємну роль мікробіоти в регулюванні виробництва імунних клітин.

Мікробіота також впливає на активацію та дозрівання нейтрофілів. У різних експериментальних моделях було показано, що зміни в мікробному різноманітті впливають на залучення нейтрофілів і реакцію.

Крім того, було виявлено, що пробіотики, такі як штам Lactobacillus rhamnosus GG, пригнічують активацію нейтрофілів, демонструючи таким чином потенціал факторів, отриманих з мікробіоти, модулювати функції нейтрофілів.

Коротколанцюгові жирні кислоти (SCFA), такі як пропіонат, ацетат і бутират, відіграють значну роль у впливі на імунні відповіді, включно з нейтрофілами. Ці метаболіти впливають на апоптоз нейтрофілів, виробництво АФК і фагоцитарну активність. Інші метаболіти, отримані з мікробіоти, включаючи жовчні кислоти та катаболіти триптофану, також модулюють кишкове середовище, що опосередковано впливає на залучення та активацію нейтрофілів.

ДЖЕРЕЛО: https://www.news-medical.net