Посттрансляційні модифікації білків при серцево-судинних захворюваннях: роль убіквітинування та його взаємодії з іншими сигнальними механізмами

Функціонування серцево-судинної системи залежить не лише від того, які білки синтезуються в клітині, а й від того, як вони змінюються вже після утворення. Такі процеси називають посттрансляційними модифікаціями білків. Вони можуть впливати на стабільність білка, його активність, розташування в клітині, взаємодію з іншими молекулами та швидкість руйнування.

Новий огляд сучасних досліджень показує, що особливе значення при серцево-судинних захворюваннях може мати не одна окрема модифікація, а взаємодія між різними механізмами регуляції білків.

У центрі уваги дослідників опинилася убіквітинізація — процес приєднання до білка молекули убіквітину. Найвідоміша функція цього механізму полягає в позначенні білків для подальшого руйнування, однак убіквітинізація також регулює сигнальні шляхи, активність білків, запальні реакції та клітинну відповідь на стрес. Водночас убіквітинізація не працює ізольовано. Вона може взаємодіяти з фосфорилюванням, ацетилюванням, метилюванням, SUMOїлюванням, O-GlcNAc-модифікацією, неддилюванням та ADP-рибозилюванням.

Такі модифікації здатні посилювати одна одну, конкурувати за одні й ті самі ділянки білка або виникати послідовно, створюючи складну систему молекулярного контролю.

Як ці механізми впливають на серце і судини

Одним із найбільш вивчених прикладів є взаємодія фосфорилювання та убіквітинізації. Фосфорилювання певного білка може створювати своєрідний сигнал, після якого система убіквітинізації розпізнає його та запускає подальшу зміну або деградацію. Таким чином швидкий клітинний сигнал може перетворюватися на більш тривалу зміну кількості або функції білка.

Подібні механізми беруть участь у регуляції запалення, реакції клітин на ішемічний стрес та контролі якості мітохондрій у кардіоміоцитах. Порушення цих процесів може сприяти накопиченню пошкоджених клітинних структур і погіршенню роботи міокарда. Важливу взаємодію також спостерігають між убіквітинізацією та SUMOїлюванням.

Обидва процеси можуть модифікувати залишки лізину в білках. У деяких ситуаціях вони конкурують: одна модифікація захищає білок від руйнування, тоді як інша сприяє його деградації. В інших випадках SUMOїлювання, навпаки, може полегшувати подальшу убіквітинізацію.

Це особливо важливо для клітин судинної стінки, де такі механізми можуть впливати на проліферацію, міграцію та зміну фенотипу гладеньком’язових клітин, що має значення для розвитку атеросклерозу та судинного ремоделювання.

Ще один рівень регуляції створює ацетилювання білків. Оскільки ацетилювання та убіквітинізація часто відбуваються на залишках лізину, вони можуть конкурувати за одну й ту саму ділянку білкової молекули. У результаті ацетилювання іноді стабілізує білок, перешкоджаючи його убіквітин-залежному руйнуванню. В інших умовах воно, навпаки, може створювати передумови для подальшої деградації. Така взаємодія має значення для регуляції клітинного стресу, аутофагії, метаболізму та підтримання білкового гомеостазу в кардіоміоцитах.

Окреме значення має O-GlcNAc-модифікація, яка тісно пов’язана з клітинним метаболізмом. При гіперглікемії та метаболічному стресі зміни O-GlcNAcylation можуть впливати на фосфорилювання та убіквітинізацію білків. Це створює можливий молекулярний зв’язок між метаболічними порушеннями та розвитком діабетичної кардіоміопатії й ендотеліальної дисфункції.

При атеросклерозі подібні мережі посттрансляційних модифікацій можуть регулювати одразу декілька ключових процесів:

• запальну активацію ендотелію;
• продукцію оксиду азоту;
• окисний стрес;
• накопичення ліпідів у макрофагах;
• утворення пінистих клітин;
• проліферацію гладеньком’язових клітин;
• кальцифікацію судин;
• стабільність атеросклеротичної бляшки.

Важливо, що ефект певної модифікації не завжди можна однозначно назвати корисним або шкідливим. Він залежить від конкретного білка, типу клітини, стадії захворювання та інших молекулярних сигналів.

Одна й та сама пара модифікацій у різних умовах може діяти конкурентно, синергічно або послідовно. Саме ця складність є однією з причин, чому результати лабораторних досліджень поки важко безпосередньо переносити у клінічну практику.

Практичне значення

Вивчення взаємодії посттрансляційних модифікацій може допомогти знайти нові молекулярні мішені при серцево-судинних захворюваннях.

Теоретично замість впливу лише на один білок або один фермент можна буде регулювати конкретну взаємодію між двома молекулярними шляхами — наприклад, між фосфорилюванням та убіквітинізацією або між ацетилюванням та системою деградації білків. Такий підхід потенційно може забезпечити більшу специфічність і менше впливати на нормальні клітинні процеси.

Особливо перспективним вважається вивчення цих механізмів при:

• атеросклерозі;
• ішемічному ушкодженні міокарда;
• патологічній гіпертрофії серця;
• серцевому ремоделюванні та фіброзі;
• серцевій недостатності;
• діабетичній кардіоміопатії;
• судинній дисфункції.

Водночас більшість даних про такі взаємодії походить із клітинних та експериментальних моделей. Для багатьох механізмів ще не доведено, наскільки важливими вони є безпосередньо в пацієнтів.

Дослідникам також необхідно точніше визначити, у яких клітинах, у який момент захворювання та на яких ділянках конкретного білка відбуваються ці зміни. Один і той самий механізм може мати різні наслідки залежно від тканини та стадії патологічного процесу. Тому посттрансляційні модифікації поки слід розглядати переважно як перспективні механістичні та терапевтичні мішені, а не як основу вже доступного стандартного лікування.

Таким чином, сучасні дані показують, що розвиток серцево-судинних захворювань може визначатися не окремими молекулярними сигналами, а динамічною мережею взаємодій між убіквітинізацією та іншими посттрансляційними модифікаціями білків. Розуміння цієї системи може допомогти точніше пояснити механізми атеросклерозу, серцевого ремоделювання та метаболічного ураження серця й у майбутньому відкрити нові можливості для таргетної терапії.

ДЖЕРЕЛО: Рubmed

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.