Нейрофіброматоз І типу на Прикарпатті. Випадок гігантської нейрофіброми у дитини

Дата публікації: 28.02.2020

Автори: Синоверская Ольга Богдановнад.мед.н., проф., зав. каф. детских болезней ФПО учебно-научного института последипломного образования Ивано-Франковского НМУ, Цимбалиста Ольга Леонтьевнад.мед.н., проф. каф. детских болезней ПО ННИ ПО ГВУЗ «ИваноФранковский национальный медицинский университет», Фоменко Надія Миколаївнак.мед.н., доц. каф. дитячих хвороб ПО ННІ ПО ДВНЗ «Івано-Франківський НМУ», Семкович Ярослав Васильовичк.мед.н., доц. каф. дитячих хвороб ПО ННІ ПО ДВНЗ «Івано-Франківський НМУ», Березна Тамара Григорівна к.мед.н., доц. каф. дитячих хвороб ПО ННІ ПО «Івано-Франківський НМУ» , Сем'янчук Віра Богданівнак.мед.н., доц. каф. дитячих хвороб ПО ННІ ПО «Івано-Франківський НМУ», Бобрикович Ольга Сергіївна к.мед.н., доц. каф. дитячих хвороб ПО ННІ ПО «Івано-Франківський НМУ», Томащук Юрій Степановичлікар-онколог онкогематологічного відділення Івано-Франківської обласної дитячої клінічної лікарні

Ключові слова: діти, нейрофіброматоз, мутації de novo, Прикарпаття

Вступ

Нейрофіброматоз Реклінгхаузена (НФ) — найбільш поширене захворювання із групи факоматозів або нейрокутанних синдромів. Це різноманітна група системних захворювань спадково детермінованого характеру, основними клінічними проявами яких є пігментні, депігментні та судинні плями у поєднанні з пухлиноподібними утвореннями шкіри, судин, центральної і/або периферичної нервової системи. Термін «факоматоз» походить від слова (phakos — пляма), вперше був запропонований голландським офтальмологом I Van der Hoera. У свою чергу термін «нейрофі броматоз» відображає одну з найбільш характерних ознак даного факоматозу — фіброматозні ураження нервової системи.

Номер за каталогом ОМІМ (online Mende lian Inheritance in Man): 162200. Тип успадкування аутосомнодомінантний з високою пенетрантністю та варіабельною експресивністю патологічного гена. Уперше захворювання описано у 1882 році німецьким патологоанатомом Ф.Д. Реклінгхаузеном. Нейрофіброматозу Реклінгхаузена притаманні значний клінічний поліморфізм та генетична гетерогенність. Більшість авторів [1,2,4,6,7] виділяють периферичний класичний НФ, або нейрофіброматоз I типу (НФ1), та центральний, або нейрофіброматоз II типу (НФ2). За каталогом Viktor A. McKusick [8] виділяється ще чотири форми атипового НФ. Етіологічно НФ1 пов'язаний з мутацією гена, що локалізований на довгому плечі 17 хромосоми (17q11.2) та кодує синтез білка нейрофіброміну. Останній є супресором пухлин, слугує регулятором проліферації та диференціації багатьох клітин. При утворенні патологічного нейрофіброміну відбувається неконтрольована проліферація в окремих нейронах, клітинах глії, швановських клітинах та меланоцитах [3,9]. Морфологічним субстратом НФ є гамартоми, які мають ектодермальне походження, розміщені переважно у нервовій тканині та шкірі і мають бластоматозні тенденції [1,2,6,10]. Прогноз захворювання за лежить від ступеня прояву клінічних ознак. За наявності великої кількості туморозних утворів та локалізації їх у життєво важливих органах є дуже серйозним. Крім того, останнім часом у літературі з'явилось багато пові домлень про розвиток злоякісних пухлин у хворих на НФ1 [3,5]. У зв'язку із значним поширенням даного захворювання та наявністю в окремих хворих важких та ускладнених форм, вивчення та опис випадків НФ у різних популяціях є надзвичайно актуальним.

Мета: проаналізувати клінікофенотипові та генеалогічні дані у хворих з НФ1; обчислити популяційну частоту захворювання та частоту мутацій de novo на Прикарпатті; описати складний клінічний випадок НФ1 у дитини раннього віку.

 

Матеріал і методи досліджень

Були проаналізовані випадки НФ1 за період з 1998 по 2018 рр., що зареєстровані в облас ному медикогенетичному центрі, карти стаціонарних хворих окремих пацієнтів, які лікувались в онкогематологічному відділенні. У роботі використано наступні методи: клініко генеалогічний з цілеспрямованим пошуком характерних фенотипових ознак захворюван ня; загальноклінічні; рентгенологічні, у т.ч. комп'ютерна або магнітнорезонансна томогра фія (МРТ); статистичні методи (розрахунок популяційної частоти захворювання, частоти мутацій de novo за методом Курта Брауна [6].

При встановленні діагнозу найбільш характерними клінікофенотиповими ознаками НФ1 вважались: множинні пігментні плями діаметром 5 мм і більше у кількості не менше п'яти-шести до пубертату та більшого розміру (>15 мм) у постпубертатному періоді; дві або більше фіброми будь-якого типу або одна плексиформна; дрібні пігментні плями з характерною локалізацією у пахвинних ділянках, гліома зорового нерва, дисплазія клиновидної кістки та інші скелетні деформації, вузлики Ліша на райдужній оболонці, наявність НФ1 у родичів першого ступеня спорідненості. Для встановлення діагнозу необхідно мати не менше двох з названих ознак (використано рекомендації міжнародних експертів з ней рофіброматозу щодо діагностики даного захво рювання) [3,7.10].

Більшість хворих та членів їхніх родин оглянуті та проконсультовані особисто авторами. Дослідження виконані відповідно до принципів Гельсінської Декларації. Протокол дослідження ухвалений Локальним етичним комітетом (ЛЕК) всіх зазначених у роботі установ. На проведення досліджень було отримано поінформовану згоду батьків дітей (або їхніх опікунів).

 

Результати дослідження та їх обговорення

За період, що аналізується, НФ1 діагностовано у 75 сім'ях, з них у 26 (34,6%) випадках були успадковані форми та у 49 (65%) випадках — захворювання, що виникли внаслідок мутацій de novo. Частота захворювання на Прикарпатті становить 1:4080, тобто корелює з даними інших авторів — 1:3500 — 1:4100 [1,2,4,8]. Частота мутацій de novo у Прикарпат ській популяції становить 7,59х105, тобто є дуже високою, про що повідомляють біль шість авторів [1,2,6]. Зокрема наводяться дані щодо частоти нових мутацій у різних популя ціях від 4,4х105 до 1,0х104. Щодо успадкованих форм, за нашими даними, в одному родоводі захворювання прослідковується у п'яти поколіннях, у чотирьох — у трьох поколіннях, у решті успадкованих випадків — у двох поколіннях. Вік маніфестації основних проявів захворювання, за нашими даними, коливався від перших місяців життя до 20–25 років. Діагноз НФ1 нами вперше було встановлено у чотирьох дітей у віці до одного року, у 11 дітей у віці 1–3 роки, у 14 дітей — у віці 4–7 років, тобто досить рано. Однак більшість випадків захворювання було діагностовано у шкільному віці: у 7–14 років — 29 випадків та решта 17 випадків верифіковано у віці старше 14 років. Слід зазначити, що клінікофенотипові ознаки мали значну варіабельністю навіть в умовах одного родоводу. Наприклад, в одному родоводі у пробанда віком п'ять років був важкий торпідний до антиконвульсантів судомний синдром, з приводу чого хворий лікувався у неврологічному відділенні. Після огляду генетика (один із авторів) було знайдено поодинокі невеликі пігментні плями, запі дозрено НФ. Вирішальним у діагностиці на клінікофенотиповому рівні виявився фенотип матері, яка мала численні нейрофіброми та велику кількість пігментних плям по всьому тілу. У подальшому (через два роки) у пробанда була виявлена нейрофіброма у паховій ділянці, а за даними МРТ — гамартомні вогнища у головному мозку.

Наводимо власне спостереження хворого з НФ1 у зв'язку з наявністю в нього гігантської пухлини (нейрофіброми). Хлопчик народився від другого шлюбу у здорової жінки (від першого шлюбу є двоє здорових дітей). Батько дитини хворий на НФ1, має встановлену інвалідність. Дитина була направлена до гематолога у віці 2 роки 1 місяць зі скаргами на появу пухлиноподібного утвору шиї, плеча, надключичної ділянки. Сімейним лікарем запідозрено генералізований лімфаденіт, лімфому. Після проведеного обстеження, консультації генетика на підставі характерних змін з боку шкіри (наявність великих плям кольору кави з молоком, переважно у ділянці пухлини, неоднорідність пухлинного утвору) та на підставі генеалогічного анамнезу (НФ у батька) був встановлений діагноз НФ І типу. За даними УЗД пухлинний утвір виявився конгломератом окремих лімфовузлів, структурно змінених з ознаками кровопостачання без ознак розрідження, не виключались множинні нейрофіброми. У віці 2 роки 5 місяців дитина консультована в Національному інституті раку, після біопсії пухлини та гістологічного дослідження підтвердили діагноз НФ. Хворому про ведено МРТ головного мозку у віці 4 роки 2 місяці (рис. 1, а): виявлено множинні осередки гамартоматозної дисплазії білої речовини головного мозку, гліому зорового перехрестя. За допомогою МРТ пухлиноподібного утвору шиї та грудної клітки (рис. 1, б) діагностовано гігантську нейрофіброму шиї, правого плеча і плечового сплетіння з поширенням у праву половину грудної порожнини та м'які тканини верхньої правої кінцівки.

Дитині оформлено соціальну допомогу по інвалідності. При огляді дитини в динаміці у віці 5 років (рис. 2, а, б, в) відмічено значне збільшення пухлини, що спричиняє виразну асиметрію шиї, плеча та надключичної ділянки з ознаками утрудненого венозного та лімфатичного відтоку у місці пухлини: права верхня кінцівка набрякла, ціанотична, холодна на дотик, у правій плевральній порожнині наявний випіт, права легеня частково колобована.

У дитини наявні порушення функції опорнорухового апарату та органів середостіння. У динаміці збільшилась кількість пігментних плям, дрібних нейрофібром та гамартоматозних утворів у мозку за даними повторно проведеної МРТ. Дитина госпіталізована в онкогематологічне відділення з метою проведення консервативної протипухлинної терапії, оскільки пухлина є неоперабельною та швидко прогресуючою. Лікування проводиться за європейським протоколом GPOH, який затверджений Міжнародною асоціацією дитячих онкологів (SIOP), 2004 р. Протокол передбачає дві фази — індукційну та консолідуючу, після кожної з них проводиться МРТ-контроль з метою моніторингу ефективності лікування. За основу взято два препарати — вінкрістин і карбоплатин, що вводяться внутрішньовенно. На тлі проведеної хімієтерапії (на даний час здійснено 10 введень даних препаратів) відмічається зменшення венозного застою у правій верхній кінцівці та зменшення розмірів пухлини. Заплановано продовження курсів хіміотерапії до 85 введень. У випадку недостатнього ефекту дитина буде переведена на трьохкомпонентну терапію з додатковим включенням препарату етопозид.

Отже, наведений випадок НФ відповідає високій експресивності патологічного гена, клінічним виявом чого є значні бластоматозні тенденції з боку пухлин, що ускладнює прогноз у даному випадку.

 

Висновки

1. Нейрофіброматоз I типу є найбільш поширеним факоматозом на Прикарпатті. У зв'язку із серйозним прогнозом захворювання необхідні якісна диспансеризація хворих із залученням мультидисциплінарної команди лікарів та подальший пошук ефективних комплексних програм їх лікування та реабілітації.

2. У більшості випадків захворювання вини кає внаслідок мутацій de novo (65%), що може бути використано для оцінки мутагенного впливу довкілля.

Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

 

Література

1. Bondarenko ES. (2003). Facomatosis in children. Moscow: TSOLIUV: 63. [Бондаренко ЕС. (2003). Факоматозы у детей. Москва: ЦОЛИУВ: 63].

2. Bochkov NP. (2006). Clinical genetics. Moscow. GEOTAR4MEDIA: 480. [Бочков НП. (2006). Клиническая генетика. Москва: ГЕОТАР4Медиа: 480].

3. Dudnуk VM, Furman VG, Demianyshyna VV. (2017). Clinical features of neurofibromatosis type 1 in children: association with primitive neuro4 ectodermal tumor. Perinatologiya i pediatriya. 4(72): 106–114. [Дудник ВМ, Фурман ВГ, Демяшина ВВ. (2017). Клінічні особливості нейрофіброматозу 1 типу у дітей: асоціація з примітивною нейро4 ектодермальною пухлиною. Перинатологія та педіатрія. 4(72): 106–114]. https://doi.org/10.15574/PP.2017.72.106

4. Kvashnytsky MV. (2002). History of knowledge of neurofibromatosis. Hospital Surgery. 4: 92–95 [Квасницький МВ. (2002). Історія пізнання нейрофіброматозу. Шпитальна хірургія. 4: 92–95].

5. Kens AA, Kens A4M A. (2018). Malignant neurofibroma (neurogenic sarcoma) of the breast (description of the clinical case). Lviv Clinic Bul4 letin. 1–2 (21—22): 57—59. [Кенс АА, Кенс А4М А. (2018). Злоякісна нейрофіброма (нейрогенна саркома) грудної залози (опис клінічного випадку). Lviv Clinikal Bulletin. 1—2 (21—22): 57—59]. https://doi.org/10.25040/lkv2018.01.057

6. Vogel F, Motulski A. (1989). Genetics of man, Vol. II. Moscow: MIR: 376 [Фогель Ф, Мотульски А. (1989). Генетика человека. Т. II. Москва: Мир: 376].

7. Fomenko NM., Tsimbalista OL, Matviyev LE. et al. (2010). Facomatosis in the Precarpathian population. Ultrasonic perinatal diagnosis. 29: 65— 70. [Фоменко НМ, Цимбаліста ОЛ, Матвіїв ЛЄ і співавт. (2010). Факоматози у Прикарпатській популяції. Ультразвукова перинатальна діагностика. 29: 65—70].

8. Jouhilahti EM, Peltonen S, Heape AM, Peltonen J. (2011). The pathoetiology of neurofibromatosis. Am J. Pathol. 178 (5): 1932—1939.

9. McKusick VA. (1992). Mendelian Interitance in Man. 104th Ed. Boltimor: 1—2: 2320.

10. Viskochil D (editor.). (2010). Neurofibromatosis 1: Current Issues in Diagnosis, Therapy, and Patient Management. Denver: Mountain States Genetic Foundation.

Запитання до матеріалу

Максимальна кількість балів, яку Ви можете отримати:

Щоб дати відповіді на запитання до цього матеріалу та отримати бали,
будь ласка, зареєструйтеся або увійдіть як користувач.

Реєстрація
Ці дані знадобляться для входу та скидання паролю
Пароль має містити від 6 символів (літери або цифри)
Матеріали з розділу
Синдром струшеної дитини: міф чи реальніст ...
Спонтанний розрив шлунка у новонародженого ...
Євген Комаровський про інтернет-ресурси дл ...
Краснуха
Проблемы диагностики случая синдрома Вилья ...
Імунопрофілактика: закупівля вакцин в Укра ...
Амблиопия, или «ленивый глаз»: клиника, ди ...