Синдром Нунан внаслідок мутації p.Ser257Leu у гені RAF1 (клінічний випадок)

Дата публікації: 20.02.2020

Автори: Лук’яненко Н. С. ДУ «Інститут спадкової патології НАМН України», Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, Душар Мария Ивановнагенетик, мл.н.с. отделения клинической генетики ГУ «Институт наследственной патологии НАМН Украины», Акопян Гаяне Рубеновнад.мед.н, проф. зам. директора по научной роботе ГУ «Институт наследственной патологии НАМН Украины», Макух Галина Васильевнад.б.н., зав. молекулярно-генетической лабораторией ГУ «Институт наследственной патологии НАМН Украины», Гнатейко Олег Зиновійович директор ДУ «Інститут спадкової патології НАМН України», проф. каф. пропедевтики педіатрії і медичної генетики Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького

Ключові слова: синдром Нунан, гіпертофічна кардіоміопатія, ген RAF1

Синдром Нунан (СН) — відносно поширений синдром множинних вроджених вад розвитку. Основними симптомами є постнатальна затримка росту, характерні дисморфії обличчя та широкий спектр вроджених вад серця. Найпоширенішими вродженими вадами серця є стеноз легеневої артерії та гіпертрофічна кардіоміопатія.

Метою роботи було встановити діагноз у дитини із вродженими вадами серця, важкою гіпертрофічною кардіоміопатією, легеневою гіпертензією та стигмами дизембріогенезу.

Мутації в гені RAF1 викликають 3–17% випадків синдрому Нунан і в 95% випадків асоціюються з важкою гіпертрофічною кардіоміопатією. Синдром Нунан є одним із групи споріднених станів, відомих під назвою RASopathie. RASopathies пов'язані з наявністю мутацій в генах зародкової лінії, які кодують специфічні білки шляху RAS/mitogen-activated protein kinase (MAPK), що відіграє вирішальну роль в ембріональному і постнатальному розвитку.

Наведено клінічне спостереження синдрому Нунан внаслідок мутації p.Ser257Leu у гені RAF1 із швидко прогресуючою гіпертрофічною кардіоміопатією та летальним випадком у немовляти.

 

Вступ

Синдром Нунан (Noonan syndrome, NS, OMIM 163950) — це клінічно та генетично гетерогенний розлад, який успадковується за аутосомнодомінантним типом. Частота в популяції становить 1 на 1000–2500 випадків серед новонароджених; 60% — це спорадичні випадків внаслідок мутації de novo. Характерними рисами обличчя є гіпертелоризм, епікант, антимонголоїдний розріз очних щілин, одно або двосторонній птоз, низько посаджені та ротовані дозаду вушні мушлі. Синдрому Нунан (СН) притаманний великий спектр вроджених вад серця, які зустрічаються у 50–90% випадків. Найпоширенішою вродженою вадою серця є стеноз легеневої артерії (50–62%) та гіпертрофічна кардіоміопатія (10–20%). Гіпертрофічна кардіоміопатія може мати як легку, так і важку форму і може розвинутися від пренатального періоду до пізнього дитинства. Майже 25% пацієнтів, у яких розвинулася гіпертрофічна кардіомопатія, помирають через серцеву недостатність на першому році життя. Дефекти міжпередсердної перетинки зустрічаються у 6–10% випадків, дефекти міжшлуночкової перетинки — у 5% випадків, відкрита артеріальна протока — у 3% випадків. Цереброваскулярні аномалії були пов'язані з СН, включаючи артеріовенозні мальформації, аневризми, гіпоплазію задніх судин і хворобу моямоя [8].

Інші симптоми — це коротка шия, лямки шиї, низька лінія волосся на задній частині шиї. У 63% хворих спостерігаються труднощі із годуванням та прибавкою маси тіла, особливо у період новонародженості. Характерні погане смоктання, тривалий час годування або блювота; близько 25% немовлят потрібно годувати за допомогою зонда протягом двох тижнів або довше [9]. Проблеми із харчуванням вирішуються самостійно в пізньому дитинстві. Також у ранньому дитинстві відзначається зат римка у моторному розвитку, яка виникає внаслідок м’язової гіпотонії. У середньому діти самостійно сідають у віці 10 місяців, самостійно починають ходити у віці 21 місяця. Кістковий вік та початок статевого дозрівання запізнюються приблизно на два роки. Середній зріст у дорослих жінок становить 152,7 см, у чоловіків — 162,5 см.

Деформація грудної клітки зустрічається у 70–95% випадків. Відзначається широка грудна клітка, широко розставлені соски. У близько 15% хворих розвивається грудний сколіоз.

У 80% хлопчиків спостерігається крипторхізм.

Приблизно 55% пацієнтів із СН мають порушення коагуляції у вигляді дефіциту фактора VIII, XI та XII, тромбоцитопенії та дефектів функції тромбоцитів, що проявляється схильністю до кровотеч. Ці порушення можуть мати комбінований характер. Пацієнти із СН часто потребують хірургічних корекцій вроджених вад, тому слід пам'ятати про можливі ускладнення у вигляді кровотеч під час операції та в післяопераційному періоді [10].

Аномалії пігментації шкіри у вигляді пігментних плям зустрічаються у 25% пацієнтів, плям типу «кави з молоком» — у 10%, множинні лентіго — у 3%. Приблизно одна третина хворих має густе кучеряве волосся, а 10% пацієнтів мають тонке рідке волосся. З офтальмологічних порушень СН притаманні: косоокість (48–63%), амбліопія (33%), ністагм (10%). Частим ускладненням середнього отиту є втрата слуху (у 15–40% випадків СН). Пацієнти із СН мають підвищений ризик раку, а особливо гострої лейкемії та мієлопроліферативних розладів у дитинстві. Дисплазії лімфатичних судин присутні у 20% випадків СН, які пренатально маніфестують у вигляді багатовіддя, водянки плода, гідротораксу. Найбільш поширеним проявом лімфатичних дисплазій у постнатальному періоді є лімфатичні набряки нижніх кінцівок, рідше — кистей, які зникають у дитинстві. У 10% пацієнтів із СН спостерігаються порушення функції нирок, але більшість з них не потребують лікування. Гепатоспленомегалія, не пов'язана із серцевою недостатністю, часто зустрічається у дитинстві (26–51). Немає повідомлень про порушення функцій печінки та/або селезінки, пов'язаних з органомегалією [4].

Труднощі у навчанні прийнято вважати важливим діагностичним критерієм СН, проте причини цього порушення вивчені недостатньо. Дослідження показують, що діти з важкими вродженими вадами серця, як правило, демонструють нижчі когнітивні здібності, ніж ті, що мають менш серйозні захворювання серця [6].

Найбільш поширеним геном, пов'язаним з СН, є ген PTPN11 ([OMIM 176876]), на який припадає 50% усіх випадків СН. На даний час ген SOS1 ([OMIM 182530]) вважається другою молекулярною причиною СН та відповідає приблизно за 20% випадків СН. Мутації у гені RAF1 ([OMIM 164760]) викликають 3–17% випадків СН. Ген KRAS ([OMIM 190070]) від повідальний за приблизно 5% випадків, ген NRAS ([OMIM 164790]) — — 1% випадків, ген BRAF ([OMIM 164757]) — за приблизно 1,7–1,9%, ген MAP2K1 ([OMIM 176872]) — за 4,2%, ген SOS2 ([OMIM 601247]), гомолог SOS1, — за 4% і ген A2ML1 ([OMIM 610627]) причетний до 1% випадків СН [2].

 

Клінічний випадок

Пробанд чоловічої статі від ІІІ вагітності, ІІІ фізіологічних пологів на 41 тижні гестації, з масою 3580 г, довжиною тіла 52 см, за шкалою Апгар 8/9 балів, навколоплідні води чисті. На 25 тижні гестації загроза викидня, мати перебувала на стаціонарному лікуванні. Батьки не перебувають у близькоспорідненому шлюбі. Попередні вагітності: здоровий хлопчик 12 років та здорова дівчинка 4 років. Дитина на другу добу життя переведена у реанімаційне відділення з приводу появи грубого систолічного шуму. Проведено ехокардіографію серця (ЕхоКГ), де було відзначено вроджену ваду серця — м’язовий дефект міжшлуночкової перетинки 0,3 см, вторинний дефект міжперед сердної перетинки, субаортальний стеноз, відкрита аортальна протока (ВАП) 0,2 х 0,5 см, відкрите овальне вікно (ВОВ) 0,3 см, дисплазія мітрального клапана. Проводилося лікування киснем, на п'ятий день дитина переведена на палатне відділення. Вперше консультована генетиком. Виявлено дисморфії обличчя (антимонголоїдний розріз очних щілин, низькопосаджені вушні мушлі, коротка шия, широко розставлені соски, двосторонній крипторхізм).

Проведено цитогенетичне дослідження, каріотип 46,ХУ — нормальний чоловічий. На сьому добу з покращенням виписана додому. У віці 21 дня дитина госпіталізована у МДКЛ з приводу підвищення температури тіла до 38,5° С та утрудненого носового дихання, захриплості голосу. На ЕхоКГ виявлено гіпертрофічну кардіоміопатію з виразною обструкцією вихідного відділу лівого шлуночка (ВВЛШ), знижену скоротливість міокарда лівого шлуночка із фракцією викиду 40%, високу легеневу гіпертензію (Град Макс ТК = 69 mm Hg при нормі до 30), ВОВ, ВАП 2 мм, скид крові лівоправий, виразне потовщення стулок мітрального клапана (рис. 1, 2).

З огляду на погіршення стану, хлопчик переведений у реанімаційне відділення лікарні «ОХМАТДИТ». Повторно оглянутий лікарем генетиком. З метою виключення вроджених метаболічних порушень обміну речовин проведено тандемну масспектрометрію (ТМС), де виявлено зниження рівня С0 (6,629 μМ при нормі 10–120 μМ) та С2 (3, 610 μМ, референт ні значення норми 6–48 μМ). У зв'язку з цим проведене молекулярногенетичне дослідження гена SLC22A5 шляхом секвенування наступного покоління (next generation sequencing, NGS), лабораторія Invitae, США. Дослідження не виявило мутацій, делецій та дуплікацій у гені SLC22A5, таким чином виключено системну недостатність карнітину як причину важкої гіпертрофічної кардіоміопатії у дитини. При наступних оглядах пацієнта лікарем генетиком було прийнято рішення провести генетичне дослідження генів групи RASопа тій. Шляхом секвенування наступного покоління проведено молекулярний аналіз генів A2ML1, BRAF, CBL, HRAS, KRAS, MAP2K1, MAP2K2, NF1, NRAS, PTPN11, RAF1, RASA1, RIT1, RRAS, SHOC2, SOS1, SOS2, SPRED1. Дослідження виконані відповідно до принципів Гельсінської Декларації. Протокол дослідження ухвалений Локальним етичним комітетом (ЛЕК) всіх зазначених у роботі установ. На проведення досліджень було отримано поінформовану згоду батьків дитини. Виявлено патогенний варіант у 7 екзоні гена RAF1: c.770C>T (p.Ser257Leu), у гетерозиготному стані. Таким чином, встановлено діагноз СН внаслідок гена RAF1.

Пацієнт перебував у реанімаційному відділенні протягом трьох місяців. Незважаючи на проведені лікувальні заходи, внаслідок серцевої недостатності констатованою exitus letalis.

Методом NGS проведено аналіз гена RAF1 батькам та сибсам пробанда, у яких не виявле но мутації p.Ser257Leu у гені RAF1.

 

Обговорення

Серед найчастіших причин гіпертрофічної кардіоміопатії у дітей раннього віку — діабетична фетопатія, лізосомні хвороби накопичення (хвороба Помпе, мукополісахаридоз I, II, VI типів), органічні ацидурії, мітохондріальна патологія, вроджені порушення глікозиляції, β-окислення жирних кислот, серед яких первинний системний дефіцит карнітину та RASопатії.

У даному клінічному випадку диференціальна діагностика проводилася між первинним дефіцитом карнітину та синдромом з групи RASопатій.

RASопатії — клінічно визначена група генетичних синдромів, викликаних мутаціями в генах зародкової лінії, які кодують компоненти або регулятори шляху протеїнкінази (MAPK) RAS/mitogenactivated protein kinase (MAPK). До них відносяться СН, СН з множинними лентіго (або синдром LEOPARD), нейрофіброматоз тип 1, синдром Костелло (Costello syndrome), синдром Легіуса (Legius syndrome) та серцевошкірнолицевий синдром (cardiofaciocutaneous syndrome). Кожен синдром проявляє унікальні особливості фенотипу, однак, оскільки всі вони викликають порушення регуляції Ras/MAPK шляху, між синдромами існують численні фенотипові особливості, які перекриваються, у тому числі характерні риси обличчя, вроджені вади серця, шкірні порушення, нейрокогнітивна затримка і схильність до злоякісних новоутворень. Шлях RAS/MAPK контролює проліферацію клітин, диференцію, міграцію та апоптоз [7,11].

Цитогенетична локалізація гена RAF1 — це коротке плече на 3-й хромосомі (3р25.2).

Ген складається з 17 екзонів, кодує полідоменний білок, який діє як серинтреонінкіназа. У пацієнта в гені RAF1 виявлено мутацію c.770C>T (p.Ser257Leu), яка зумовлює заміну серину на лейцин в кодоні 257 білка RAF1. Даний локус є висококонсервативним та існує значна фізикохімічна відмінність між серином і лейцином. Дана мутація не зареєстрована в популяційних базах даних, проте ідентифікована у багатьох осіб із СН та синдромом LEOPARD [5]. Цікаво, що в світі описано кілька пацієнтів, у яких була виявлена ця сама мутація у гені RAF1. Клінічна картина захворювання в описаних пробандів має деякі спільні риси, проте суттєвої фенотипової однорідності між цими пацієнтами не спостерігається [1]. У літературі також повідомляються випадки гіпертрофічної кардіоміопатії та легеневої гіпертензії внаслідок мутації p.Ser257Leu, яка була виявлена в неонатальному періоді та призводила до смертельних випадків протягом перших місяців життя [3].

 

Висновки

Сьогодні СН — це добре вивчена генетична патологія, яка зустрічається відносно часто серед населення, а особливо у дітей із природженими вадами серця та гіпертрофічною кардіоміопатією. Серед причин гіпертрофічної кардіоміопатії у дітей великий відсоток становлять генетично детерміновані хвороби, для яких розроблене та доступне патогенетичне лікування. Тому вкрай необхідною є консультація лікаря-генетика, проведення відповідних досліджень у напрямку виявлення генетичного дефекту та проведення медикогенетичного консультування сім'ї.

Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

 

Література

1. Bukaeva AA, Kotlukova NP, Zaklyazminskaya EV. Noonan syndrome as result of mutation p. S257L of gene RAF1: clinical case and review. Rus4 sian Journal of Cardiology. 10(138): 93—97. [Букаева АА, Котлукова НП, Заклязьминская ЕВ. (2016). Синдром Нунан, вызванный мута4 цией p. S257L В ГЕНЕ RAF1: Клиническое наблюдение и обзор лите4 ратуры. Российский кардиологический журнал. 10 (138): 93—97].

2. El Bouchikhi I, Belhassan K, Moufid FZ, Iraqui Houssaini M et al. (2016). Noonan syndrome-causing genes: Molecular update and an asses4 sment of the mutation rate. Int J Pediatr Adolesc Med. 3(4): 133—142. doi: 10.1016/j.ijpam.2016.06.003.

3. Hopper RK, Feinstein JA, Manning MA, Benitz W, Hudgins L. (2015). Neonatal pulmonary arterial hypertension and Noonan syndrome: two fatal cases with a specific RAF1 mutation. Am J Med Genet A. 167A(4): 882—5. doi 10.1002/ajmg.a.37024.

4. Ineke van der Burgt. (2007). Noonan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 14;2 :4. doi 10.1186/1750411724244.

5. Kuburovic V, Vukomanovic V, Carcavilla A, Ezquieta4Zubicaray B, Kuburovic N et al. (2011). Two cases of LEOPARD syndrome 4RAF1 mutations firstly described in children. Pediatr. 53(6): 687—91.

6. Pierpont EI, Pierpont ME, Mendelsohn NJ, Roberts AE, Tworog4Dube E, Seidenberg MS. (2009). Genotype differences in cognitive functioning in Noonan syndrome. Genes Brain Behav. 8(3): 275—82. doi 10.1111/j.16014183X.2008.00469.x.

7. Rauen KA. (2013). The RASopathies. Annu Rev Genomics Hum Genet. 14: 355—69. doi 10.1146/annurev4genom40912124153523.

8. Roberts AE, Allanson JE, Tartaglia M, Gelb BD. (2013). Noonan syndrome. Lancet. 26;381(9863): 333—42. doi 10.1016/S014046736(12)610234X.

9. Shaw AC, Kalidas K, Crosby AH, Jeffery S, Patton MA (2007). The natu4 ral history of Noonan syndrome: a long4term follow4up study. Arch Dis Child. 92: 128—32.

10. Tartaglia M, Zampino G, Gelb BD (2010). Noonan syndrome: clinical aspects and molecular pathogenesis. Mol Syndromol. 1(1): 2—26. doi 10.1159/000276766.

11. Tidyman WE, Rauen KA (2009). The RASopathies: developmental syn4 dromes of Ras/MAPK pathway dysregulation. Curr Opin Genet Dev. 19(3): 230—6. doi 10.1016/j.gde.2009.04.001.

Запитання до матеріалу

Максимальна кількість балів, яку Ви можете отримати:

Щоб дати відповіді на запитання до цього матеріалу та отримати бали,
будь ласка, зареєструйтеся або увійдіть як користувач.

Реєстрація
Ці дані знадобляться для входу та скидання паролю
Пароль має містити від 6 символів (літери або цифри)
Матеріали з розділу
Новый подход к анализу функционального сос ...
Маленькі хитрощі лікарів минулого, або Іст ...
Лайфхаки для лікарів від професора Д. Іван ...
Згортання крові: діагностика стану системи ...
Вітряна віспа
Особливості мієлодиспластичного синдрому т ...
Проблемні питання парентерального харчуван ...