Інфекції, що викликаються вірусами герпесу 6 та 7 типів

Дата публікації: 11.01.2020

Автори: Чернишова Людмила Іванівна Заслужений лікар України, д. мед. н, професор кафедри дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології НМАПО імені П. Л. Шупика

Ключові слова: дитяча розеола, hhv-6, hhv-7, віруси герпесу

Визначення

Герпесвіруси людини 6-го (HHV-6) та 7-го (HHV-7) типів – представники субродини b-герпес-вірусів людини, які мають подібні морфологічні, епідеміологічні і клінічні характеристики.

HHV-6 був вперше виявлений у 1986 році (Salahuddin et al., 1986) у дорослих ВІЛ-інфікованих хворих з лімфоретикулярними захворюваннями. Через два роки Yamanishi і співавт. ізолювали той же вірус з крові чотирьох немовлят з розеолою. Хоча цей новий вірус був знайдений спочатку у B-лімфоцитах імуноскомпрометованих дорослих хворих, в подальшому з’ясувалося, що він має в першу чергу тропність до T-лімфоцитів (Lusso et al., 1988; Takahashi et al., 1989), і його оригінальну назву – людський В-лімфотропний вірус (HBLV) – було змінено на вірус герпесу людини 6 типу (Human herpesvirus 6 – скорочено HHV-6). На сьогоднішній день встановлено, що вірус герпесу людини 6 типу є Т-лімфотропним вірусом з високою афінністю до CD4 лімфоцитів. У 1991 році було встановлено 2 варіанти існування HHV-6: HHV-6A і HHV-6B (Schirmer et al., 1991).

Вірус герпесу людини 7 типу (Human herpesvirus 7 - HHV-7)був відкритий у 1990 році (Frenkel et al., 1990). Сьомий член сімейства Herpesviridае – HHV-7 – вперше ідентифікований в клітинах здорової дорослої людини. В наступних дослідженнях HHV-7 охарактеризований як представник сімейства Herpesviridaе, найбільш подібного до HHV-6. Геноми HHV-7 і обох варіантів HHV-6 дуже подібні, мають 20% - 75% гомологію нуклеїнових кислот в залежності від порівнюваних генів (Braun et al., 1997; Blackand Pellett, 1999).

Етіологія. Віруси герпесу людини 6 (ВГЛ-6, HHV-6) та 7 (ВГЛ-7, HHV-7) разом з цитомегаловірусом належать до родини Herpesviridae, субродини b-герпесвірусів. b-герпесвіруси характеризуються тим, що вони мають добре виражений прошарок між оболонкою і нуклекапсидом (внутрішню оболонку), що морфологічно відрізняє їх від членів інших 2 груп герпесвірусів (a-і g-).Як і всі віруси родини герпесів, HHV-6 та HHV-7 є великими ДНК-вмісними вірусами. Віруси герпесів 6 і 7 типів мають дуже подібні геноми, проте геном вірусу герпесу 7 дещо менший (на 10%) і відмічаються незначні морфологічні відмінності. Обидва віруси є Т-лімфотропними і уражають Т-лімфоцити, а також моноцити і макрофаги. Обидва віруси реплікуються у CD4+клітинах.

Вірус герпесу 6 типу має два підтипи: HHV-6A і HHV-6B. У 2012 році HHV-6A і HHV-6B були класифіковані як окремі види (Adams M.J., Carstens E.B., 2012). Більшість ізолятів вірусів, виділених від дітей, належать до варіанту В. HHV-6B є етіологічним агентом дитячої хвороби, відомої як раптова екзантема (синоніми – Exantema subitum, розеола, шоста хвороба).

Епідеміологія. Як і інші герпесвіруси, HHV-6 та HHV-7 значно поширені в людській популяції. Інфекції, спричинювані ними, виявляють в усіх країнах світу, серологічні і епідеміологічні дослідження демонструють убіквітарність цих інфекцій. Людина є їх єдиним носієм. Інфікування відбувається звичайно на першому або другому році життя, і, відповідно, близько 95% дорослих мають антитіла до цих вірусів, що свідчить про перенесену інфекцію.

В США та Японії встановлено, що набута HHV-6 інфекція зустрічається переважно у немовлят 6-18 місяців життя. Майже всі діти інфікуються у віці до 3 років, імунітет зберігається все життя.

Імовірно HHV-7 також викликає інфекцію в ранньому дитячому віці, яке рідко розпізнається клінічно. Мало відомо про епідеміологічні характеристики і маніфестацію гострої HHV-7 інфекції, частково внаслідок того, що серологічні дослідження щодо виявлення антитіл до герпесу 7 типу здійснюються відносно рідко.

Механізм передачі вивчений недостатньо. Вірогідно, найбільш частий шлях – передача від матері та інших членів сім’ї до дитини зі слиною. В більшості випадків ізоляції вірусу від дитини його штам ідентичний штаму матері. Передача від дитини до дитини також можлива. Не доведена внутрішньоутробна і перинатальна передача інфекції. ДНК HHV-6 визначається у генітальному тракті у 10-20% жінок (як вагітних, так і невагітних). Результати досліджень японських авторів (1997) показали, що, за виключенням первинної інфекції HHV-6, що виникла протягом вагітності, плід захищений від HHV-6 висхідної інфекції генітального тракту материнськими анти-HHV-6-IgG антитілами. Материнські анти-HHV-6-IgG антитіла визначаються у більш, ніж 90% новонароджених, в період з 4 до 6 місяців життя їх рівень знижується, потім протягом наступних 3 років життя підвищується вже за рахунок вироблення власних антитіл і залишається високим протягом всього життя.

Інфекція не має сезонності. Безсимптомні носії серед членів сім’ї – основне джерело інфекції. Інкубаційний період остаточно не досліджено, оскільки рідко відомий час інфікування, орієнтовно становить 5-15 днів (в середньому 3-7 днів). Материнські антитіла захищають новонароджених від інфекції на ранніх етапах життя, але із зникненням материнських антитіл діти стають сприйнятливими до інфекції. Як правило, це відбувається у віці старше 6 місяців. Тому HHV-6 зазвичай інфікує організм дитини в ранньому віці. Рівень сероконверсії найбільш високий між 6 та 12 місяцями життя. Віруси HHV-6 і HHV-7 не визначаються в грудному молоці. У дітей на грудному і штучному вигодовуванні різниці в термінах сероконверсії не відмічається.

Інфікування HHV-7 відбувається у дещо старшому віці – пік припадає на вік від до 2 до 5 років, тобто вже після інфікування HHV-6.

Попри те, що HHV-6 і HHV-7 багато в чому подібні з точки зору молекулярної біології, вони не зумовлюють перехресний імунітет.

Патогенез. In vivo, первинне інфікування і реплікація вірусу HHV-6 відбувається у CD4+ лімфоцитах. Клітинним рецептором є CD46. Проникнення в клітину відбувається через рецептор-опосередкований ендоцитоз. Наступні стадії реплікації вірусу подібні до таких у цитомегаловірусу.

Під час гострої інфекції реплікація відбувається в лімфоцитах, макрофагах, гістіоцитах, ендотеліальних і епітеліальних клітинах. Було показано, що вірус HHV-6 може приводити до активації CD4+лімфоцитів і натуральних кілерів (NK) і пригнічувати CD3+Т-лімфоцити. Також було продемонстровано, що інфекція HHV-6 індукує пригнічення CXC4 хемокінового рецептора у CD4+ Tлімфоцитах. Вважають, що NK клітини відіграють ключову роль у розрішенні гострої інфекції, активність специфічних лімфоцитів розвивається пізніше. Вірус HHV-6 є також потужним індуктором продукції цитокінів і тригером вивільнення інтерферону-альфа, фактора некрозу пухлин і інтерлейкіну-1b.

Для проникнення у CD4+ T-лімфоцити HHV-7, на відміну від HHV-6, використовує CD4 і, можливо, деякі глікопротеїни клітинної стінки. Приблизно через тиждень після інфікування клітини вірус починає пригнічувати транскрипцію CD4, але може реактивувати HHV-6 інфекцію. HHV-7 також має ряд інших впливів на клітини. Серед них апоптоз, підвищення і зниження продукції певних цитокінів.

Після первинного інфікування, що супроводжується віремією, можлива реактивація інфекції. Є дані, що реактивація HHV-7 може залежати від взаємодії між HHV-6 і HHV-7.

Спектр тканин хазяїна, де визначаються HHV-6 і HHV-7, досить широкий. Віруси визначаються в лімфоцитах, лімфовузлах, макрофагах і моноцитах, тубулярних клітинах нирок, бронхіальних і слинних залозах, тканині ЦНС. Інвазією клітин ЦНС деякі автори пробують пояснити виникнення судом та енцефаліту.

Передбачається, що основним резервуаром персистуючої або латентної інфекції є слинні залози. Вірус періодично потрапляє в слину. Більшість людей після перенесеної інфекції тривалий час, іноді пожиттєво, можуть виділяти вірус із слиною. Методом полімеразної ланцюгової реакції ДНК як HHV-6, так і HHV-7 може визначатися в слині у 90% здорових людей.

Клінічна картина. Первинна інфекція, викликана герпесом 6, у дітей найбільш часто маніфестує як раптова екзантема (синоніми захворювання – дитяча розеола, псевдокраснуха, шоста хвороба, 3-денна лихоманка).

З раптовою екзантемою асоційований підтип В герпесу 6 типу (HHV-6B). Ця клінічна форма симптоматично проявляється у близько 30% всіх дітей від 6 місяців до 3 років. Раптова екзантема, асоційована із вірусом герпесу 7 типу, зустрічається рідше. Захворювання починається гостро з раптовим підйомом температури тіла до 39 –40,5°С з відсутністю будь-яких респіраторних та місцевих симптомів. Температурний період триває 3-5 діб (переважно 3 дні). Характерна відсутність апетиту, дратівливість, млявість, іноді збільшення шийних і завушних лімфатичних вузлів, у рідкісних випадках можливе збільшення печінки та селезінки. Нерідко лікарі починають застосовувати антибіотики. Температура знижується критично, як правило, на 4-йдень. Після зникнення лихоманки з'являються рожеві плямисті висипання на шкірі (зберігаються від декількох годин до декількох днів), які пов’язують з призначенням антибіотиків. Висипання можуть бути злегка підняті над поверхнею шкіри, з'являються у великій кількості на тулубі і шиї, більш помірні на обличчі і кінцівках. Частіше висипка плямистого характеру, через що її ще називають краснухоподібною, але в частини дітей можливий папульозний хактер висипу (короподібний). Іноді раптова екзантема не має класичного перебігу. Так, висипка може з’являтися ще на фоні лихоманки, а не після її зникнення,

Іноді інфекція може перебігати у вигляді гострого недиференційованого лихоманкового захворювання без висипки. Так, у 1/3 дітей лихоманка – єдиний симптом HHV-6B-інфекції. Вважається, що HHV-6B є основною причиною гострої лихоманки у дітей від 6 до 18 місяців. Приблизно у половини дітей може спостерігатися ураження верхніх дихальних шляхів у вигляді гіперемії зіву, закладеності носа, гіперемія кон’юнктив, нерідко – гіперемія барабанної перетинки. Приблизно у 1/3 дітей лихоманка і екзантема можуть поєднуватися із діареєю і блювотою. Дуже часто відмічається потилична і шийна лімфаденопатія. Прояви з боку ЦНС також є нерідкими симптомами. Випинання великого тім’ячка визначаться у ¼ пацієнтів, нерідко на висоті лихоманки виникають судоми. Багато дослідників вважають, що HHV-6В і особливо HHV-7 – головна причина фебрильних судом у дітей. Як показали дослідження групи авторів із Рочестерського університету (Hall C.B., Caserta M.T., Schnabel K.C. et al., 1998), рецидиви фебрильних судом в 2 рази рідше спостерігаються у HHV-6 серопозитивних дітей порівняно із HHV-6 серонегативними дітьми. HHV-7 інфекція також  асоційована із лімфопенією. Описані випадки HHV-6 і HHV-7 асоційованого енцефаліту.

Очевидно, в більшості випадків інфекція перебігає субклінічно, особливо у випадку герпесу 7 типу.

У дорослих первинна інфекція виникає рідко, може маніфестувати у вигляді мононуклеозоподібного синдрому, що характеризується лихоманкою, лімфаденопатією, гепатоспленомегалією.


Вірус HHV-6 був ізольований із різних тканин, клітин і рідин в асоціації з наступними станами: лімфома, лімфаденопатія, медикаментозно-індукований синдром гіперчутливості негайного типу (DIHS), синдром Шегрена, саркоїдоз, системний червоний вовчак, синдром хронічної втоми, синдром Гійєна-Баре, розсіяний склероз, епілепсія, постінфекційна мієлорадикулопатія, псоріаз. Але причинно-наслідковий зв'язок між цими станами і вірусом HHV-6 на сьогоднішній день не встановлено.Переконливих даних щодо зв’язку вірусу із перерахованими станами встановлено не було.


Зокрема, щодо синдрому хронічної втоми, дослідники з Атланти на основі аналізу літератури і власного контрольованого дослідження (26 пацієнтів із синдромом хронічної втоми і 52 осіб контрольної групи, що не мали синдрому хронічної втоми) дійшли висновку про відсутність зв’язку між виникненням синдрому хронічної втоми і активною або латентною інфекцією, викликаною вірусамиHHV-6A, HHV-6B, HHV-7 або будь-якими їх комбінаціями.

Так само, більшість дослідників заперечують безпосередню причетність вірусів HHV-6 іHHV-7 до ураження ЦНС у дітей через убіквітарність цих інфекцій і високий відсоток серопозитивних осіб у віці 2–5 років. Більш того, малоймовірно, що реактивація латентних HHV-6 абоHHV-7 вірусів є причиною ряду нервових захворювань, оскільки реактивація більшості латентних герпес-вірусів є частою і, як правило, перебігає безсимптомно.

Після первинної інфекції віруси HHV-6 і HHV-7 переходять в латентну стадію і залишаються в ній до тих пір, поки імунна система не стане скомпрометованою, під час чого вірус може реактивуватися. HHV-6 залишається  латентним у лімфоцитах і моноцитах і персистує на низьких рівнях у клітинах і тканинах. У імунокомпетентних осіб ця персистенція загалом перебігає без наслідків для організму.

Інфекція у імунокомпроментованого пацієнта може приводитидо ряду більш важких клінічних проявів – ураження ЦНС, печінки, легень та інших органів. Так, реактивація HHV-6B, що відбувається у реципієнтів при трансплантації органів, може призводити до енцефаліту, пригнічення кісткового мозку, ураження легень у вигляді пневмоніту, гепатиту. Реактивація HHV-6Aасоційована з гіршим прогнозом. Реактивація відмічається у 33-48% пацієнтів, що перенесли трансплантацію гематопоетичних стовбурових клітин. Наприклад, у таких пацієнтів ре активація HHV-6 була асоційована із реактивацією цитомегаловірусу (ЦМВ) і підвищеної важкістю ЦМВ-інфекції. Ускладнення, пов’язані із HHV-7 інфекцією, також спостерігаються при трансплантації різних органів.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів HHV-6-інфекція може активувати реплікацію ВІЛ і прискорювати прогресування до СНІДу. Також розглядався внесок HHV-6 в патогенез демієлінізації білої речовини при СНІД-демеції, однак причинний зв'язок не був доведений.

Діагностика.В більшості випадків первинна HHV-6-інфекція (раптова екзантема) діагностується на основі клінічної картини. Лабораторна діагностика гострої інфекції, викликаної HHV-6 або HHV-7, можлива на основі визначення специфічних антитіл класу IgМ або наростання титру антитіл класу IgG в динаміці (в 4 і більше разів з проміжком 2 тижні), визначення ДНК вірусу методом ПЛР в крові. Хромосомна інтеграція HHV-6 у імунокомпетентних пацієнтів приводить до високих рівнів вірусної ДНК в крові, сироватці крові, волосяних фолікулах. Це зумовлює необхідність акуратної інтерпретації результатів лабораторних досліджень, оскільки виявлення вірусної ДНК в тканинах не обов’язково свідчить про активну інфекцію. Визначення ДНК вірусів герпесу 6 або 7 типу в слині також не має діагностичного значення, оскільки виділення вірусу зі слиною після перенесеної інфекції можливе протягом тривалого часу, іноді протягом всього життя.

Диференційна діагностика. Раптова екзантема часто потребує диференційної діагностики із краснухою через подібність висипки. Відмінність полягає у тому, що висипка при краснусі з’являється на початку хвороби на фоні помірно вираженої лихоманки, що рідко перевищує субфебрильні цифри, на відміну від раптової екзантеми, викликаної герпесами 6 або 7 типів, яка розвивається на фоні нормалізації температури тіла після 3-денного періоду високої лихоманки. Іншим станом, з яким найбільш часто плутають раптову екзантему є медикаментозна алергія. Слід пам’ятати, що у всіх випадках розвитку висипки в поєднанні з лихоманкою в першу чергу слід розглядати інфекційну природу захворювання. У випадку первинної інфекції у вигляді мононуклеозоподібного синдрому необхідно диференціювати із гострою Епштейн-Барр-вірусною інфекцією та іншими причинами лихоманок.

Лікування інфекцій, викликаних вірусами герпесу людини 6 та 7 типу варіює в залежності від клінічної ситуації. У випадку перебігу захворювання у вигляді раптової екзантеми застосовується симптоматична терапія, що полягає у контролюванні лихоманки за допомогою нестероїдних протизапальних засобів, збільшенні вживання рідини, застосуванні протисудомних засоби при необхідності купування фебрильних судом. Перебіг захворювання гострий доброякісний, повне відновлення без ускладнень.

Специфічна противірусна терапія проти герпесів 6 та 7 типів не розроблена. В лабораторних умовах було показано пригнічення вірусу HHV-6 деякими противірусними засобами (наприклад, ацикловір, ганцикловір і фоскарнет), але їхній ефект не був оцінений клінічними дослідженнями, тому роль в лікуванні HHV-6-інфекції чітко не визначена.Для активної HHV-6-інфекції у вигляді гепатиту, супресії кісткового мозку, пневмоніту або енцефаліту у імунокомпроментованих пацієнтів, незважаючи на відсутність чітких даних щодо ефективності,застосовується противірусна терапія, зокрема, ганцикловіром і фоскарнетом. Була показана ефективність ганцикловіру в зниженні вірусного навантаження HHV-6 в слині пацієнтів із трансплантацією кісткового мозку. При застосуванні фоскарнету необхідно контролювати функцію нирок і рівень кальцію.

Із-за можливої асоціації вірусів герпесу 6 та 7 типів із псоріазом, існують припущення, що високі дози ацикловіру можуть бути ефективними для лікування псоріазу, особливо протягом першого тижня загострення, коли ймовірно найбільш висока реплікативна активність вірусу.

Профілактика. Специфічна профілактика інфекцій, зумовлених герпесами 6 та 7 типів не розроблена, вакцини не існує.

Довготривала профілактика противірусними препаратами можлива у імуноскомпрометованих пацієнтів для запобігання реактивації інфекції. В деяких дослідження (Galarragaта співавт., 2005) було показано, що, наприклад, довготривала профілактика ганцикловіром відстрочує час виникнення і  тривалість HHV-6 віремії у пацієнтів – реципієнтів трансплантації нирок.

Дізнайтесь більше у сертифікованому навчальному курсі "Інфекція, викликана вірусом HHV-6 у дітей" 

Запитання до матеріалу

Максимальна кількість балів, яку Ви можете отримати:

Щоб дати відповіді на запитання до цього матеріалу та отримати бали,
будь ласка, зареєструйтеся або увійдіть як користувач.

Реєстрація
Ці дані знадобляться для входу та скидання паролю
Пароль має містити від 6 символів (літери або цифри)
Матеріали з розділу
Тетяна Уманець: "Гостра кропивниця у дітей ...
Імунопрофілактика: активна і пасивна
Особливості клінічної картини та сучасної ...
Маленькі хитрощі лікарів минулого, або Іст ...
Міжнародний день проінформованості щодо си ...
Медична допомога дітям у рамках Програми м ...
Патогенетичні механізми коморбідного переб ...