Роль дисфункції ендотелію у формуванні патології серцево-судинної системи в дітей з дисплазією сполучної тканини

Дата публікації: 17.10.2019

Автори: Ошлянская Елена Анатольевнад.мед.н., вед.н.с. отделения заболеваний соединительной ткани у детей ГУ «ИПАГ имени акад. Лукьяновой Е.М. НАМН Украины», Гиндич Юлия Юрьевнапедиатр отделения КЭР и КП детям ПРР и КП ГУ «Национальный научный центр радиационной медицины НАМН Украины», Цвет Леся Алексеевназав. отделения радиационной эндокринологии детского возраста ГУ «Национальный научный центр радиационной медицины НАМН Украины», Студеникина Ольга Николаевназав. отделения КЭР и КП детям ПРР и КП ГУ «Национальный научный центр радиационной медицины НАМН Украины», Срибна Валентина Дмитриевнапедиатр отделения КЭР и КП детям ПРР и КП ГУ «Национальный научный центр радиационной медицины НАМН Украины»

Ключові слова: діти, дисплазія сполучної тканини, оксид азоту, судинні порушення, L-аргінін, вітамін D3

Мета — вивчити особливості ендотеліальної функції в дітей з ознаками дисплазії сполучної тканини шляхом дослідження біохімічних показників крові (L-аргініну, сумарної кількості нітритів та нітратів у крові) та зіставити їх із рівнем провідних показників ліпідного обміну та 25(ОН)D3 у сироватці крові.

Пацієнти та методи. Проведено загальноклінічне обстеження 57 дітей з ознаками дисплазії сполучної тканини та без таких ознак на базі стаціонару клініки ДУ «Національний науковий центр радіаційної медицини НАМН України». Проаналізовано скарги хворих, вивчено об'єктивний статус, дані загальноклінічних інструментальних методів обстеження, аналіз біохімічних показників (L-аргініну, сумарної кількості нітритів та нітратів у крові, показників ліпідного обміну та 25(ОН)D3 у сироватці крові).

Результати. З аналізу отриманих результатів встановлено вірогідне підвищення вмісту продуктів обміну оксиду азоту в сироватці крові дітей з ознаками дисплазії сполучної тканини порівняно з дітьми без таких ознак. Виявлено, що в дітей з ознаками дисплазії сполучної тканини розвиваються сполучені метаболічні порушення ліпідного обміну та обміну оксиду азоту, які зумовлюють розвиток ендотеліальної дисфункції.

Висновки. У дітей з ознаками дисплазії сполучної тканини відмічено тенденцію до зменшення вмісту атерогенних β-ліпопротеїдів у сироватці крові; суттєво підвищені значення вмісту L-аргініну та оксиду азоту в сироватці крові. Вміст вітаміну D3 значно зменшений в обох групах спостереження, що потребує подальших досліджень для визначення доцільності призначення його препаратів із метою корекції ендотеліальної дисфункції у дітей з дисплазією сполучної тканини.


Дисплазія сполучної тканини (ДСТ) є генетично детермінованим порушен ням, що характеризується дефектами волокни стих структур та основної речовини сполучної тканини (СТ). Це призводить до розладів гомеостазу та морфофункціональних порушень вісцеральних і локомоторних органів. Пору шення СТ є причиною ускладненого перебігу захворювань різних органів і систем, причому в більшості пацієнтів спостерігаються зміни серцево судинної системи, обумовлені змінами еластичності судинної стінки.

Дослідження останніх років переконливо показали, що судинний ендотелій є важливою тканинною регулюючою системою організму людини [6]. Як відомо, ендотелій являє собою одношаровий пласт плоских клітин мезенхімального походження на внутрішній поверхні всіх органів серцево-судинної системи (кровоносних і лімфатичних судин, порожнин серця, синусів селезінки і лімфатичних вузлів), який відділяє циркулюючу кров від оточуючих тканин. Якщо у великих судинах ендотелій є лише складовою стінки, то в судинах мікроциркуляторного русла він виконує не лише бар'єрні, але й зв'язувальні функції між кров'ю або лімфою та інтерстиціальною рідиною. Саме на цій межі відбувається та регулюється ендотелієм обмін речовин між кров'ю й тканинами організму.

Ендотелій синтезує велику кількість біологічно активних речовин (БАР), які відіграють важливу роль у багатьох процесах як у нормі, так і за патології (гемодинаміки, гемостазу, імунних реакцій, регенерації тощо) [15].

У фізіологічних умовах активація клітин ендотелію посилює синтез речовин, які викликають розслаблення гладеньких м'язів судин ної стінки. Найважливішу роль у цьому процесі відіграє ендотеліальний фактор релаксації — оксид азоту (NО), що регулює активність і послідовність запуску всіх інших БАР [8, 11].

У нормально функціонуючому ендотелії низькі рівні NO здатні підтримувати кровонос ні судини у стані дилатації [3]. Це відбувається завдяки тому, що в організмі людини NO постійно утворюється шляхом ферментативно го окислення L аргініну під дією подібних до цитохрому Р-450 протеїнів, так званих, NO синтаз. Останні приєднують молекулярний кисень до кінцевого атома азоту в гуані диновій групі L-аргініну [9]. Синтезована молекула NO завдяки неспареному електрону на зовнішній орбіті є не лише активним вільним радикалом [23], але й унікальним вторинним месенджером, що виконує власні функції вже в досить низьких концентраціях, потім швидко окислюється до стабільних метаболітів (нітритів (NO2 ) та нітратів (NO3 )), які вже виводяться з організму. Оскільки сама молекула NO є нестабільною, NO синтезуюча функція ендотелію найбільш уразлива під дією несприятливих факторів навколишнього середовища.

Вплив різних зовнішніх факторів при водить до порушення функцій ендотелію, унаслідок чого порушується судинний тонус і тромбоутворення [12]. Під дією будь-яких шкідливих факторів (механічного пошкоджен ня, інфекційних агентів, токсичних речовин, що утворюються в разі порушення обміну речовин, радіаційного випромінення тощо) розвивається дисфункція ендотелію, що різко змінює направленість його функцій: більшою мірою утворюються вазоконстриктори і коагулянти [16]. У таких випадках сприятлива дія молекули NO нівелюється і поступається місцем токсичній дії як самого NO, так і інших БАР пошкодженого ендотелію, розвивається надмірний спазм судин, який не усувається навіть їх денервацією [4, 18].

Ендотеліальна дисфункція в сучасному розумінні є складною системою порушень компенсаторно пристосувальних реакцій [10].

Функціональна перебудова ендотелію під впливом патологічних факторів відбувається в кілька етапів: підвищення синтетичної активності клітин ендотелію; порушення балансу між секрецією факторів, що регулюють тонус судин, систему гемостазу, процеси міжклітинної взаємодії (порушується бар'єрна функція ендотелію та підвищується його проникливість); виснаження ендотелію і подальше уповільнення процесів регенерації та загибель його клітин [2, 17].

У разі порушення структури ендотелію знову змінюється спектр БАР, які він виділяє, що негативно впливає на функціонування серцево-судинної системи.

Оскільки клітини ендотелію першими зустрічаються з вільними радикалами кисню й азоту, молекулами холестерину і глюкози, протидіють високому гідростатичному тиску, то вони першими й ушкоджуються при цукро вому діабеті, гіперхолестеринемії, артеріальній гіпертензії, унаслідок дії радіаційного випромі нення тощо [1, 5, 7, 19–21].

Зазвичай порушення функції ендотелію вивчають за показниками стабільних метаболітів NO у біологічних рідинах організму людини, тому що сама молекула NO є нестійкою [14, 22].

За несприятливих для організму умов (гіпоксії, радіаційного опромінення, порушення обміну речовин та ін.) ендотеліальна дисфункція ініціює багато патогенетично близьких патологічних процесів (атеросклероз, гіпертонічну хворобу, інсульт, інфаркт, легеневу гіпертензію, дилатаційну кардіоміопатію, гіперліпідемію, цукровий діабет тощо) [4, 18].

Серед важливих несприятливих чинників навколишнього середовища, які також негативно впливають на судинний тонус, є недостатня насиченість організму вітамінами, передусім вітаміном D. За деякими даними [13], вітамін D є одним з основних регуляторів процесів формування скелету, мінералізації тканин, впливає на органічну матрицю органів, представлену колагеновими структурами, що є основою судинної стінки, таким чином, відіграє важливу роль у розвитку порушень судинного тонусу. Проте його потенційна роль у розвитку ендотеліальної дисфункції ще не вивчена.

Мета дослідження — вивчити особливості ендотеліальної функції у дітей з ознаками ДСТ шляхом дослідження біохімічних показників крові (L-аргініну, сумарної кількості нітритів та нітратів у крові) та зіставити їх із рівнем провідних показників ліпідного обміну та 25(ОН)D3 у сироватці крові.

Матеріали та методи дослідження

Проведено загальноклінічне, інструментальне обстеження та додаткове біохімічне дослідження у 57 дітей віком 10–17 років із зони підвищеного радіаційного контролю на базі дитячого ендокринологічного відділення клініки ДУ «Національний науковий центр радіа ційної медицини НАМН України». Серед обстежених було 33 дитини з ознаками ДСТ та 24 дитини без таких ознак, середній вік обстежених становив відповідно 13,17±0,31 року та 13,46±0,31 року.

До дослідження залучено пацієнтів, у яких на момент обстеження не було клінічних, інструментальних та лабораторних ознак ура ження серцево судинної системи, гострих рес піраторних вірусних інфекцій або загострення іншої хронічної соматичної патології, яка б могла вплинути на зазначені показники.

Під час додаткового біохімічного дослідження визначено вільний L-аргінін, вміст NO, рівень 25(ОН)D3 у сироватці крові. Вміст віль ного L-аргініну визначено спектрофотометричним методом Сакагучі. Для розрахунку вмісту аргініну в сироватці крові використано калі брувальний графік [5]. NO визначено за сумарною кількістю нітритів та нітратів спектрофотометричним методом із попередньою депротеїнізацією. Вміст метаболітів NO визначено також за калібрувальним графіком [7].

Досліджувані показники проаналізовано з використанням параметричних методів статистичного аналізу в пакеті Microsoft Exel.

Результати дослідження та їх обговорення

Аналіз спектра супутньої патології в обстежених дітей за даними історій хвороби та амбулаторних карт пацієнтів виявив, що вегетатив на дисфункція відмічалася у 10 (21,74%) дітей з ознаками ДСТ проти 4 дітей без таких ознак (16,66%).

Ураження щитоподібної залози загалом відмічалися у 39 (84,78%) дітей з ознаками ДСТ (вузловий зоб — у 3 пацієнтів, нетоксичний дифузний зоб 1А ст. — у 35 дітей, 2 ст. — у 2 обстежених, хронічний аутоімунний тиреоїдит — у 17 пацієнтів), а також у 17 (70,83%) дітей без таких ознак (нетоксичний дифузний зоб 1А ст. — у 14 пацієнтів, 2 ст. — в 1 обстеженого, хронічний аутоімунний тиреоїдит — у 4 пацієнтів).

Порушення толерантності до вуглеводів та передчасний статевий розвиток виявлялися у 2 дітей з ознаками ДСТ та в 1 дитини без таких ознак (інсулінорезистентність — у 10 та 5 обстежених відповідно, дисфункція гіпоталамусу — у 15 та 9 дітей). За наявності ознак ДСТ ожиріння І ст. спостерігалося лише в 4 дітей, ІІ ст. — у 9 обстежених, передожиріння — в 1 дитини. Без наявності ознак ДСТ ожиріння ІІ ст. відмічалося у 5 дітей, ІІІ ст. — в 1 обстеженого, передожиріння — у 2 дітей, надлишкова вага — у 2 пацієнтів. Хронічний гастрит та гастродуоденіт у стадії ремісії виявлявся у 12 дітей з ознаками ДСТ та у 4 пацієнтів без таких ознак.

Аналіз результатів загального аналізу крові показав анемію у 3 дітей з ознаками ДСТ та в 1 дитини без таких ознак. Середнє значення вмісту еритроцитів у сироватці крові становило (4,95±0,05)x1012/л у дітей з ознаками ДСТ та (5,05±0,07)x1012/л у дітей без таких ознак; вміст гемоглобіну — 141,4±1,62 г/л та 142,17±2,32 г/л відповідно. Не виявлено змін вмісту тромбоцитів, лейкоцитів та змін у лейкоцитарній формулі обстежених дітей, а також не встановлено підвищення ШОЕ.

У 35 (76%) дітей з ознаками ДСТ відмічалися зміни на ЕКГ (проти 16 (66,6%) дітей без таких ознак). Серед них у 20 (43,48%) обстежених з ознаками ДСТ спостерігалися помірні метаболічні порушення міокарда (за відсутності таких ознак — у 9 (37,5%) дітей).

Серед обстежених дітей з ознаками ДСТ під час кардіоінтервалографії в 39 (84,78%) пацієнтів виявлялися порушення ритму та провідності, а також обмінні порушення міокарда, тоді як серед дітей без таких ознак порушення відмічалися лише у 18 (75%) випадках.

В обстежених дітей з ознаками ДСТ та без таких ознак оцінено значення провідних показників ліпідного спектра крові (табл. 1).

Аналіз отриманих результатів показав, що в дітей з ознаками ДСТ спостерігалася тенден ція до зменшення вмісту β-ліпопротеїдів у сироватці крові, що може приводити до атерогенезу та зростання жорсткості судинної стінки. Проведений кореляційний аналіз виявив зворотний взаємозв'язок між вмістом тригліцеридів у сироватці крові та ожирінням у дітей (r= 0,68). У дітей з порушенням функції щитоподібної залози вміст β ліпопротеїдів відпові дав 33,21±1,81 од/л, що суттєво не відрізнялося від середніх значень.

Серед 15 дітей з мінімальним вмістом β-ліпо протеїдів у сироватці крові (21,84±0,68 од/л) клінічні прояви судинних порушень відмічалися в 13 (86,6%) випадках, зміни на ЕКГ — у 10 (66,6%) обстежених, зміни кардіоінтервалографії — у 12 (80%) пацієнтів. Більшість із них (11 дітей) мали ознаки ДСТ.

За даними табл. 1, вміст вітаміну D у сиро ватці крові обстежених був нижчим у дітей без ознак ДСТ, що можна пояснити попереднім призначенням профілактичних курсів вітаміну D і дотриманням дієти з підвищеним його вмістом у 25 (54,35%) дітей з ознаками ДСТ. Лише в 6 (13%) обстежених дітей з ДСТ відмі чалися близькі до норми значення вітаміну D у сироватці крові.

Серед дітей з ознаками ДСТ та недостатністю або дефіцитом вітаміну D прояви анемії спостерігалися у 2 пацієнтів, порушення функції щитоподібної залози — у 35 дітей, хронічна гастроентерологічна патологія — у 10 обстежених. Тоді як за відсутності ознак ДСТ прояви анемії відмічалися в 1 дитини, порушення функції щитоподібної залози — у 13 пацієнтів, хронічна гастроентерологічна патологія — у 3 обстежених.

Для оцінки ступеня ризику розвитку ендотеліальної дисфункції проаналізовано показники системи NO та L-аргініну в сироватці крові дітей з ознаками ДСТ та без таких ознак (табл. 2).

Аналіз отриманих результатів засвідчив вірогідне підвищення вмісту продуктів обміну NO в сироватці крові дітей з ознаками ДСТ порівняно з дітьми без таких ознак, що свідчило про зростання ризику розвитку ендотеліальної дисфункції та асоційованих із нею порушень при ДСТ.

Найгірші показники L-аргініну (164± ±20,91 мкмоль/л) та NO (5,36±1,11) відмічалися в дітей з хронічним тиреоїдитом.

У дітей з клінічними проявами судинних порушень та змінами на ЕКГ та кардіоінтерва лографії за наявності ознак ДСТ вміст NO у сироватці крові дорівнював 11,72±1,24, L-аргініну — 222,2±16,91 (проти 5,57±1,5 та 209,21±12,46 відповідно в дітей без ознак ДСТ), що свідчило про важливе значення компенсаторної вазодилатації для уникнення тканинної гіпоксії в дітей з ураженнями серцево-судинної системи.

Найбільш показовим щодо виявлення порушень у системі L-аргінін/NO був показник співвідношення L-аргінін/NO, який суттєво зменшувався в дітей з ознаками ДСТ. Найменші його значення (18,95) спостерігалися в пацієнтів з ожирінням та хронічними захворюваннями щитоподібної залози.

Проведений кореляційний аналіз виявив зворотний взаємозв'язок в обстежених дітей між ожирінням і вмістом сумарних нітратів та нітритів (r= 0,83), що свідчило про те, що ожиріння є незалежним негативним чинником, який призводить до розвитку судинних порушень. У дітей з ожирінням (незалежно від наявності ознак ДСТ) вміст L-аргініну в сироватці крові дорівнюв 181,97±19,24 мкмоль/л, NO — 7,56±0,6 мкмоль/л. Отримані результати свідчили про те, що зростання маркерів ендотеліальної дисфункції в дітей з ознаками ДСТ та ожирінням на початкових етапах можна розцінювати як компенсаторний механізм підтримання кровообігу в судинах мікроциркуляторного русла. Порушення з боку щитоподібної залози не впливали на підвищення маркерів ендотеліальної дисфункції в крові.

Аналіз виявив щільний кореляційний зв'язок між кількістю еритроцитів і вмістом NO в сироватці крові (r= 0,81), вмістом гемоглобіну і сумарною кількістю нітритів та нітратів (r= 0,94), що підтвердило важливий негативний вплив циркуляторної гіпоксії на прояв та вираженість ендотеліальної дисфункції.

Кореляційний аналіз показав взаємозалежність показників ліпідного обміну та маркерів ендотеліальної дисфункції: L-аргініну та рівня тригліцеридів (r=0,88), холестерину (r= 0,82); вмісту β-ліпопротеїдів (r= 0,64) у сироватці крові. Таким чином, можна припустити, що в разі дисліпідемії за рахунок підвищення проникності ліпідів через судинну стінку остання здатна змінювати власну структуру, унаслідок чого відбувається викид БАР та розвиток ендотеліальної дисфункції.

Кореляційний аналіз між маркерами ендотеліальної дисфункції та вмістом вітаміну D не встановив достовірного взаємозв'язку. У всіх дітей з мінімальним вмістом вітаміну D у сироватці крові відмічалися прояви вегетаnивних порушень.

Потребує подальших досліджень доцільність призначення його препаратів для корекції ендотеліальної дисфункції та попередження розвитку патології серцево-судинної системи в дітей з ДСТ.

Таким чином, у дітей з ознаками ДСТ розвивалися сполучені метаболічні порушення ліпідного обміну та обміну NO, які приводили до розвитку ендотеліальної дисфункції та вегетативних порушень.

Висновки

Аналіз провідних показників ліпідного обмі ну (холестерину, тригліцеридів) показав, що в дітей з ознаками ДСТ вони значно не змі нювалися, проте спостерігалася тенденція до зменшення вмісту атерогенних β-ліпопротеїдів у сироватці крові.

У дітей з ознаками ДСТ відмічалися суттєво вищі значення вмісту L-aргініну та NO в сироватці крові, підвищення яких корелювали зі ступенем анемії, порушеннями ліпідного обміну та ожирінням.

Вміст вітаміну D був значно зменшеним в обох групах спостереження, що потребує подальших досліджень для визначення доцільності призначення його препаратів із метою корекції ендотеліальної дисфункції в дітей з ознаками ДСТ.

Література

1. Бабак ОЯ, Кравченко НА. (2005). Роль ренин-ангиотензиновой системы в ремоделировании сердца и сосудов. Укр. терапевт. журн. 2: 89—97.

2. Бродовская ТО. (2008). К характеристике эндотелиальной дисфункции и ремоделирования сердца у ликвидаторов последствий Чернобыльской аварии,страдающих гипертонической и ишемической болезнью сердца. Автореф. дисс. … канд. мед. наук 14.00.06. Екатеринбург: 29.

3. Воронина ЛП. (2011). Генетические, биохимические и функциональные маркеры состояния вазорегулирующей функции эндотелия. Сибирск. мед. журн. 3: 29—31.

4. Горшунова НК, Мадер СС. (2010). Особенности развития ендотелиальной дисфункции при старении и артериальной гипертонии. Клин. геронтология. 16; 9/10: 21—22.

5. Коренман ИН. (1975). Фотометрический анализ. Методы определения органическим соединением. Москва: Химия: 80.

6. Коркушко ОВ, Лишневская ВЮ. (2003). Эндотелиальная дисфункция. Клинические аспекты проблемы. Кровообіг та гемостаз. 2: 4—15.

7. Кучеренко АГ, Маткеритов ДА, Марков ХМ. (2002). Оксид азота при хроническом гломерулонефрите у детей. Педиатрия. 2: 17—20.

8. Лобанок ЛМ, Лукша НП. (2002). Влияние гипоксии и аноксии на эндотелийзависимые дилататорные реакции аорты крыс, подвергнутых воздействию низкоинтенсивных γ-излучений. Радиац. биология. Радиоэкология. 42; 2: 498—502.

9. Марков ХМ. (2005). Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия. Кардиология. 12: 62—71.

10. Смирнов ИЕ, Шакина ЛД, Ровенская ЮВ. (2010). Эндотелиальная дисфункция при гипоксических поражениях мозга у детей. Рос. педиатрический журнал. 4: 32—37.

11. Ткаченко ММ, Яроцький ВВ, Сагач ВФ та ін. (2003). Особливості електричних реакцій ендотеліальних клітин аорти щурів після загального γ-опромінення дозою 1 Гр. Журн. АМН України. 9; 3: 549555/ 12. Gamboa A, Abraham R et al. (2005). Role of Adenosine and Nitric Oxide on the Mechanisms of Action of Dipiridamole. Stroke. 36: 2170–2175.

13. Hartley M, Hoare S, Lithander FE (2015, Feb. 10). Comparing the effects of sun exposure and vitamin D supplementation on vitamin D insufficiency, and immune and cardio-metabolic function: the Sun Exposure and Vitamin D Supplementation (SEDS) Study. BMC Public Health. 15:115. doi: 10.1186/s12889—015—1461—7.

14. Ignarro LJ, Cirino G, Casini A, Napoli C. (1999). Nitric oxide as a signaling molecule in the vascular system: an overview. J. Cardiovasc. Pharmacol. 34; 6: 879—886.

15. Inagami T, Naruse M, Hoover R. (1995). Endothelium as an endocrine organ. Annu. Rev. Physiol. 57: 171—189.

16. Jansson EA, Huang L, Malkey R et al. (2008). A mammalian functional nitrate reductase that regulates nitrite and nitric oxide homeostasis. Nat. Chem. Biol. 4; 7: 411—417.

17. Korge P, Ping P, Weiss JN. (2008). Reactive oxygen species production in energized cardiac mitochondria during hypoxia/reoxygenation. Modulation by nitric oxide. Circ. Res. 103: 873—880.

18. Li BF, Liu YF, Cheng Y et al. (2010). Effect of inducible nitric oxide synthase on pancreas islet apoptosis in rats. 26; 1: 9—12.

19. Mori M. (2007, Jun.). Regulation of nitric oxide synthesis and apoptosis by arginase and arginine recycling. J. Nutr. 137: 1616S—1620S.

20. Pirogova YeA, Buzunov VA, Tsuprikov VA, Domashevska TYe. (2011). Epidemiological study of nontumor mortality in adult evacuees. Effects of low doses of ionizing radiation. Environment and Health. 1: 23—29.

21. Takahashi I, Ohishi W, Mettler FA et al. (2013). A report from the 2013 international workshop: radiation and cardiovascular disease, Hiroshima, Japan. J. Radiol. Prot. 33; 4: 869—880.

22. Tarpey MM, Fridovich I. (2001). Methods of detection of vascular reactive species: nitric oxide, superoxide, hydrogen peroxide, and peroxynitrite. Circ. Res. 89: 224—236.

23. Vanhoutte PM. (1997). Endothelial dysfunction and aterosclerosis. Eur. Heart J. 18 (Suppl. E): 19—29.

Запитання до матеріалу

Максимальна кількість балів, яку Ви можете отримати:

Щоб дати відповіді на запитання до цього матеріалу та отримати бали,
будь ласка, зареєструйтеся або увійдіть як користувач.

Реєстрація
Ці дані знадобляться для входу та скидання паролю
Пароль має містити від 6 символів (літери або цифри)
Матеріали з розділу
Амблиопия, или «ленивый глаз»: клиника, ди ...
Фекальний кальпротектин як діагностичний м ...
Генетична характеристика вірусів грипу В/V ...
Особливості забезпеченості вітаміном D діт ...
Особливості клінічної картини та сучасної ...
Usage of medical thermography to evaluate ...
Імунопрофілактика: закупівля вакцин в Укра ...