Особливості забезпеченості вітаміном D дітей з автоімунним гепатитом

Дата публікації: 02.08.2019

Автори: Березенко Валентина Сергеевнад.мед.н., ст.н.с., руководитель Центра детской гепатологии, учений секретар ДУ «ИПАГ НАМН Украины»; зав. каф. педиатрии №1 НМУ имени А.А. Богомольца.

Ключові слова: вітамін D, діти, автоімунний гепатит, активність гепатиту

Мета — вивчити особливості забезпеченості вітаміном D дітей з автоімунним гепатитом.

Пацієнти та методи. Обстежено 30 дітей, хворих на автоімунний гепатит, за період 2015–2017 рр. Усім дітям проведено комплекс лабораторних тестів відповідно до протоколу та пункційну біопсію печінки з морфологічним дослідженням біоптату. Для верифікації діагнозу дефіциту і недостатності вітаміну D визначено концентрацію 25(ОН)D у сироватці крові. Оцінено особливості забезпеченості вітаміном D дітей, хворих на автоімунний гепатит, залежно від активності захворювання, статі, віку, пори року, регіону проживання та ступеня активності гепатиту. У дослідження включено дітей, які не отримували препарати кальцію та вітамін D протягом 6 місяців.

Результати. Більшість дітей — 80,0% (n=24) — мали дефіцит вітаміну D, його недостатність відмічалася у 13,3% (n=4) обстежених, оптимальний рівень вітаміну D був у 6,7% (n=2) дітей. Середній рівень вітаміну D у дітей, хворих на автоімунний гепатит, знаходився у полі дефіциту і становив 12,3 [10,0–19,84] нг/мл. Виявлено, що за результатами біохімічного дослідження крові діти з дефіцитом вітаміну D мали достовірно частіше високу активність запального процесу в печінці (χ2 =12,59; р<0,05 між групою дітей з мінімальною та високою біохімічною активністю). Стать, вік, регіон проживання і пора року не впливають на рівень вітаміну D в обстежених дітей з автоімунним гепатитом (р>0,05).

Висновки. Рівень вітаміну D залежить від біохімічної активності гепатиту. Діти з високоактивним гепатитом мають достовірно нижчий рівень вітаміну D. Не виявлено статистично значущої різниці між показниками забезпеченості вітаміном D дітей з автоімунним гепатитом залежно від статі, віку, пори року та регіону проживання.


Традиційна роль вітаміну D у фосфор нокальцієвому обміні на сьогодні доповнилася новими даними. Це дало змогу змінити погляд на його роль у розвитку різно манітних патологічних станів і захворювань. Установлено, що вітамін D бере участь у про ліферації та диференціації клітин багатьох органів і тканин, у процесі модуляції імунної відповіді, функціональної активності серцево судинної системи, шлунково кишкового трак ту, клітин м'язової тканини [3, 9, 17]. Виявле но зв'язок між дефіцитом вітаміну D і розвит ком серцево судинних, автоімунних, невроло гічних та дегенеративних захворювань, цукро вого діабету і деяких видів раку: товстої кишки, передміхурової залози і раку молочної залози [3, 10, 15, 20]. Кілька досліджень у загальній популяції показали, що низька кон центрація гідроксивітаміну D (25(OH)D) значно підвищує ризик загальної смертності [4, 24]. За результатами досліджень, низький рівень 25(OH)D у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки (ХЗП) зустрічається в 90% випадків, а у третини з них відмічається тяжкий дефіцит (<5 нг/мл (12 нмоль/л) [6, 25], який корелює з гістологічними зміна ми, ступенем прогресування захворювання і розвитком фіброзу печінки, а також відповід дю на лікування [8, 25].

За даними багатьох досліджень, сприятливий вплив вітаміну D при захворюваннях печінки обумовлений можливістю цього вітаміну активувати і регулювати вроджений та адаптивний імунітет, стимулюючи механізми, пов'язані з ліквідацією патогенів через секрецію кателіцидину і бета дефензимів, хемотаксис і фагоцитоз макрофагів [21, 22]. Імуномодуляторні властивості вітаміну D реалізують біологічну дію через рецептори вітаміну D (VDR), які належать до суперсімейства ядерних рецепторів стероїдних гормонів та представлені в більш ніж 30 тканинах, у тому числі в печінці, острівцевих клітинах під шлункової залози, епітеліальних клітинах шлунково кишкового тракту, активованих Т і В лімфоцитах, а також у моноцитах крові. VDR кодується геном VDR, для якого харак терний генетичний поліморфізм, тобто існу вання різних алельних варіантів цього гена в популяції [23]. Обмін вітаміну D в організмі регулюється 900 видами генів, у тому числі тими, які відповідають за проліферацію, дифе ренціювання клітин, апоптоз, ангіогенез та імуномодуляцію [1, 12, 14, 16, 23]. Впливаючи на моноцити/макрофагдендритні клітини, Т і В лімфоцити, вітамін D регулює їх проліфера цію, дозрівання, активацію, секрецію ними різних чинників, у тому числі цитокінів [1].

За даними багатьох досліджень, сприятливий вплив вітаміну D при захворюваннях печінки обумовлений можливістю цього вітаміну активувати і регулювати вроджений та адаптивний імунітет, стимулюючи механізми, пов'язані з ліквідацією патогенів через секрецію кателіцидину і бета дефензимів, хемотаксис і фагоцитоз макрофагів.

В останні роки одним із тригерних факто рів розвитку та прогресування аутоімунного гепатиту (АГ) вважають порушення обміну вітаміну D в організмі, як фактора, що може прискорювати прогресування патологічного процесу в печінці та негативно впливати на ефективність терапії [19]. Вітамін D здатний модулювати диференціювання і функцію антигенпрезентуючих клітин, що призводить до пригнічення надмірної активності потен ційно агресивних Т лімфоцитів. Роль вітаміну D у диференціюванні Т хелперів (CD4+ клі тини) полягає в забезпеченні превалювання функції протизапальних їх субпопуляцій, до яких належать Т хелпери 2 го типу (Th 2) і Т регуляторні клітини (Treg), над прозапаль ними (Т хелпери 1 го і 17 го типів — Th 1, Th 17). Він також пригнічує диференці ювання В лімфоцитів у плазматичні клітини і синтез ними антитіл класу IgM, IgG та кон тролює цитотоксичну активність CD8+. Необхідною умовою реалізації функцій віта міну D є адекватна забезпеченість ним орга нізму. Прозапальна активація моноцитів і макрофагів активує локальний синтез вітамі ну D за рахунок підвищеної експресії CYP27B1 і локального синтезу 1α,25(OH)2D, який при гнічує надмірну запальну відповідь [11, 18, 21, 26]. Майже 90% тканинних макрофагів знахо диться в печінці [5], тому синтез активного вітаміну D у печінці впливає на перебіг захво рювання. Встановлено, що надмірна імунна відповідь може викликати пошкодження тка нини печінки, а вітамін D сприяє адекватній імунній відповіді шляхом регуляції експресії декількох Toll подібних рецепторів (TLR), і тим самим зменшується продукція проза пальних цитокінів [2].

На сьогоднішній день причинно наслідко вий зв'язок між дефіцитом вітаміну D і перебі гом АГ є недостатньо вивченим. У науковій літературі є незначна кількість публікацій щодо забезпеченості вітаміном D дорослих, хворих на АГ. Однак ми не знайшли таких даних стосовно дітей з АГ, що й зумовило напрям нашої роботи.

Мета дослідження — вивчити особливості забезпеченості вітаміном D дітей з АГ залежно від cтаті, віку, пори року, регіону проживання та ступеня активності гепатиту.

Матеріали та методи дослідження

Дослідження проведено в Центрі дитячої гепатології ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України». У період 2015–2017 рр. обстежено 30 дітей, хворих на АГ, віком 1–18 років. Хлопчики становили 33,3% (n=10), а дівчатка — 66,7% (n=20).

Діагноз АГ встановлено відповідно до між народних рекомендацій (European Association for the Study of Liver (EASL) Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis, 2015). Усім дітям, окрім загальноклінічних досліджень (загальний аналіз крові і сечі, біохімічне до слідження крові, імунологічне дослідження), визначено в сироватці крові аутоантитіла (ANA, Anti LKM 1, Anti SMA, Anti LC1), прове дено вірусологічне дослідження, для виклю чення вірусної природи захворювання (анти HAV IgM, HBsAg, анти НВсIgM, анти НВс IgG, ПЛР DNAHBV, анти HCV IgG та ПЛР RNA HCV). Для виключення метаболічних захворювань досліджено рівень альфа 1 анти трипсину, церулоплазмін у сироватці крові та добову екскрецію міді з сечею. Проведено ультразвукове дослідження органів черевної порожнини, щитоподібної залози на ультразву ковому апараті MyLab (Esaote S.p.A, Іспанія). З метою діагностики варикозно розширених вен стравоходу проведено фіброезофагогастро дуоденоскопію на апараті OLYMPUS (SV 150). Для верифікації діагнозу виконано пункційну біопсію печінки з морфологічним та імуногі стохімічним дослідженням біоптату печінки. Стадію фіброзу оцінено за шкалою METAVIR, активність гепатиту — за індексом гістологічної активності (ІГА) за Knodell. Окрім того, актив ність оцінено за референтними значеннями локальної лабораторії. Підвищеними вважали ся рівні аланінамінотрансферази (АЛТ) >40 ОД/л, аспартатамінотрансферази (АСТ) >41 ОД/л. Мінімальна активність характери зувалася підвищенням АЛТ до 3 норм, низька — до 5 норм, помірна — до 10 норм, висока — понад 10 норм [13].

У дослідження включено тих осіб, які не приймали препаратів кальцію і вітаміну D про тягом 6 місяців.


Для визначення статусу вітаміну D викори стано класифікацію, прийняту Міжнародним інститутом медицини (Institute of Medicine) та Комітетом ендокринологів зі створення настанов з клінічної практики (Endocrine Practice Guidelines Commite) (2011 р.). Згідно з даною класифікацією, дефіцит вітаміну D у дітей та дорослих розглядається як клінічний синдром, зумовлений низьким рівнем 25(ОН)D у сироватці крові (менше 20 нг/мл, або 50 нмоль/л); недостатність вітаміну D визна чається при рівні 25(ОН)D у сироватці крові від 21 до 29 нг/мл (тобто від 50,1 до 74,9 нмоль/л); достатній рівень вітаміну D при показнику 25(ОН)D у сироватці крові понад 30 нг/мл (або 75 нмоль/л). Для визна чення рівня 25(ОН)D у сироватці крові вико ристано електрохемілюмінесцентний метод на апараті Elecsys 2010 (Roch Diagnostics, Німеччина) тест системами cobas е 411. Сиро ваткові рівні загального 25(OH)D, які можна визначити за цим методом, знаходяться в межах 7,5–175 нмоль/л, коефіцієнт варіації — у межах 3,0%.


Отримані дані статистично опрацьовані з використанням пакету програм Statistica 6.1. Обчислено медіану (Ме) та інтерквартальні інтервали (UQ LQ). Для номінальних змінних взаємозв'язок розраховано за допомогою кри терію Фішера (двосторонній); відмінності вва жалися статистично достовірними при р<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення

В обстежених дітей з АГ маніфестація хвороби відбувалася в різні вікові періоди, але найчастіше — у пре та пубертатний період, у віковій групі 10–18 років. Так, у 60,0% (n=18) дітей захворювання вперше діагностувалося у віці 10–18 років, у 30,0% (n=9) — у 5–10 років (χ2 =6,0; р0,05), що враховано при оцінці забезпечено сті вітаміном D.

Провідними біохімічними синдромами АГ були цитолітичний — у 100% (n=30) дітей, мезенхімально запальний — у 100% (n=30), холестатичний — у 65,0% (n=17). У 43,3% (n=13) дітей з прогресуючим перебігом захво рювання та клінічними ознаками формування цирозу печінки спостерігалося порушення син тетичної функції печінки.

За показниками трансаміназ, мінімальна активність гепатиту діагностувалася у 3 (10,0%) хворих, які на попередніх етапах лікування отримували імуносупресивну терапію, низька активність — у 4 (13,3%) обстежених, помірна — у 4 (13,3%), висока — у 19 (63,3%) дітей. Підвищення АСТ спостерігалося в усіх дітей. Підвищення гаммаглутамілтранспептидази (ГГТ), як маркер цитолітичного та холестатичного синдромів, відмічалося у 27 (90%) дітей.

Середній рівень вітаміну D в обстежених дітей становив 12,3 [10–19,84] нг/мл та знаходився в полі дефіциту. У 6,7% (n=2) відмічалася оптимальна концентрація вітаміну D, недостатність — у 13,3% (n=4), дефіцит — у 80,0% (n=24), (рис. 1).

У групі дітей, які отримували імуносупресивну терапію в анамнезі, (n=10) середній рівень вітаміну D становив 17,19 [11,8–22,9] нг/мл. У дітей, які не отримували лікування, (n=20) рівень 25(OН)D склав 12,3 [10,0–19,84] нг/мл. Таким чином, у двох групах концентрація вітаміну D була в межах дефіциту, що не потре бувало окремого аналізу і подальшого розподі лу дітей на окремі підгрупи.

Аналіз забезпеченості вітаміном D залежно від активності гепатиту за даними печінкових проб (табл. 1) показав, що середня концентра ція вітаміну D у дітей з мінімальною активністю склала 30,09 [11,88–2,18] нг/мл, у дітей з низькою активністю — 10 [4,34–22,76] нг/мл, помірною — 13,4 [8,48–18,46] нг/мл, з високою активністю — 12,64 [10,85–17,02] нг/мл. Вияв лено статистично значущий зв'язок (р<0,01) між біохімічною активністю АГ та дефіцитом вітаміну D. Дефіцит вітаміну D статистично значуще частіше діагностувався в дітей з висо коактивним АГ (χ2 =12,59; р<0,01 між групою дітей з мінімальною та високою біохімічною активністю).

Не встановлено статистично достовірної різ ниці (p>0,05) у рівні забезпеченості вітаміном D між групами дітей з низькою, помірною та високою біохімічною активністю.

У дітей з цирозом печінки (ЦП) і пору шенням синтетичної функції — 43,4% (n=13) — середній рівень вітаміну D становив 10,85 [9,79–19,22 нг/мл]. У жодної дитини цієї групи не було оптимального рівня вітаміну D, тоді як рівень дефіциту становив 84,7% (n=11), із них тяжкий дефіцит 0,05), що може бути пов'язано з малою чисельністю досліджу ваних груп (табл. 2).

Під час аналізу забезпеченості вітаміном D дітей з АГ залежно від регіону проживання встановлено, що на всій території України в досліджуваних групах дітей спостерігався дефіцит вітаміну D. Частка дефіциту 25(ОН)D у сироватці крові дітей з АГ західного регіону становила 66,7%, східного — 50,0%, централь ного — 77,7%, північного — 75,0%, південного — 66,7% (табл. 3). Проведений аналіз не виявив статистично достовірної різниці в забезпечено сті вітаміном D дітей з АГ залежно від регіону проживання.

Оцінка впливу сезонного чинника на кон центрацію 25(ОН)D у сироватці крові дітей з АГ показала, що середній рівень вітаміну D протягом року знаходився в зоні дефіциту незалежно від пори року. Так, узимку середній рівень вітаміну D становив 18,5 нг/мл, навесні — 10,86 нг/мл, влітку і восени — 19,5 нг/мл і 19,2 нг/мл відповідно (табл. 4). Найнижчий рівень концентрації 25(ОН)D у сироватці крові спостерігався навесні. Частка дефіциту вітамі ну D навесні у дітей з АГ становила 76,9%, влітку — 75,0%, а восени і взимку — 42,9% і 66,6% відповідно (χ2 =1,11, р>0,05). Недостат ність вітаміну D взимку мала місце у 16,7%, навесні — у 7,7%, восени — у 28,6%, влітку — у 25% обстежених. Оптимальний рівень вітамі ну D взимку відмічався в 16,7% дітей, навесні —у 15,3%, восени — у14,3%, а влітку — у жодного хворого (рис. 2). Середня концентрація вітамі ну D в сироватці крові дітей з АГ залежно від пори року становила: взимку — 18,5 нг/мл, навесні — 10,86 нг/мл, влітку — 19,5 нг/мл, восени — 19,2 нг/мл. Не встановлено стати стично достовірної різниці в забезпеченості вітаміном D хворих на АГ залежно від пори року (р>0,05).

Для вивчення впливу віку та статі на рівень 25(ОН)D у сироватці крові дітей з АГ усі хворі були розділені на дві групи і три вікові підгрупи (табл. 5). Аналіз отриманих даних показав, що найнижчий рівень вітаміну D спостерігався у дівчат і хлопців віком 10–18 років, частка дефі циту в групі хлопців становила 83,3%, у дівчат — 66,7%. Не виявлено вірогідної різниці щодо рівня 25(ОН)D у сироватці крові між хлопчиками і дівчатками в загальній групі обстежених та між віковими категоріями (p>0,05). Це може бути пов'язане з невеликою кількістю дітей у кожній віковій підгрупі на даному етапі дослідження.

Висновки

Таким чином, у переважної більшості дітей з АГ концентрація вітаміну D у сироватці крові знижена, а середні значення 25(ОН)D знахо дяться в зоні дефіциту.

Встановлено взаємозв'язок забезпеченості вітаміном D з активністю запального процесу в печінці. Так, у дітей з високою активністю гепатиту зафіксовано найнижчі показники метаболіту вітаміну D. Не виявлено статистич но значущих відмінностей у показниках забез печеності вітаміном D дітей з АГ залежно від статі, віку, пори року і регіону проживання.

Література

1. Поворознюк ВВ, Плудовські П. (2014). Дефіцит та недостатність вітаміну D: епідеміологія, діагностика, профілактика та лікування. Донецьк: ВД «Заславський О.Ю.»: 256.

2. Adams JS, Hewison M. (2008, Feb.). Unexpected actions of vitamin D: new perspectives on the regulation of innate and adaptive immunity. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 4 (2): 80—90.

3. Akeno N., Saikatsu S., Kawane T., Horiuchi N. (1997, July). Mouse Vitamin D-24-Hydroxylase: Molecular Cloning, Tissue Distribution, and Transcriptional Regulation by 1α,25-Dihydroxyvitamin D 3 1. Article Endocrinology. 138 (6): 2233—2240.

4. Azim A, Ahmed A, Yadav S. (2013). Prevalence of vitamin D deficiency in critically ill patients and its influence on outcome: experience from a tertiary care centre in North India (an observational study). J Intensive Care. 1 (1): 14.

5. Bilzer M, Roggel F, Gerbes AL. (2013). Role of Kupffer cells in host defense and liver disease. Liver Int. 26: 1175—1186.

6. D'Aldebert E, Biyeyeme Bi Mve MJ, Mergey M, Wendum D, Firrincieli D, Coilly A, Fouassier L, Corpechot C, Poupon R, Housset C, Chignard N. (2009, Apr.). Bile salts control the antimicrobial peptide cathelicidin through nuclear receptors in the human biliary epithelium. Gastroenterology. 136 (4): 1435—1443.

7. Dancygier H. (2010). Clinical Hepatology: Principles and Practice of Hepatobiliary Diseases. Volum 1: 879—929.

8. Eltayeb AA, Abdou MAA, Abdel AM. (2015). Vitamin D status and viral response to therapy in hepatitis C infected children. World J Gastroenterol. 21 (4): 1284—1291.

9. Fisher L, Fisher A. (2007, Apr.). Vitamin D and parathyroid hormone in outpatients with noncholestatic chronic liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 5 (4): 513—520. Epub 2007 Jan 10.

10. Gascon-Barre M, Demers C, Mirshahi A, Neron S, Zalzal S, Nanci A. (2003, May). The normal liver harbors the vitamin D nuclear receptor in non parenchymal and biliary epithelial cells. Hepatology. 37 (5): 1034—1042.

11. Holick MF. (2007, Jul.). Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 19; 357 (3): 266—281.

12. Holick MF. (2008). Diabetes and the vitamin D connection. Curr Diab. Rep. 8: 393—398.

13. Ludwig J, McFarlane IG, Rakela J, Alvarez, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs A, Chapman RW at al. (1995). Terminology of chronic hepatіtis. American Journal of Gastroenterology. 90; 2: 181—189.

14. Iruzubieta P, Teran A, Crespo J, Fabrega E. (2014, Dec.). Vitamin D deficiency in chronic liver disease. World J Hepatol. 27; 6 (12): 901—915.

15. Kamen DL, Tangpricha V. (2010). Vitamin D and molecular actions on the immune system: modulation of innate and autoimmunity. J. Mol. Med. 88: 441—450.

16. Kitson MT, Roberts SK. (2012). D-livering the message: The importance of vitamin D status in chronic liver disease. Journal of Hepatology. 57: 897—909.

17. Liu PT, Stenger S, Li H, Wenzel L. (2006, Mar.). Tolllike receptor trigger ing of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science. 24; 311 (5768): 1770—1773.

18. Cumali Efe, Taylan Kav, Cisel Aydin, Mustafa Cengiz, Narin Nasiroglu Imga. (2014, Jul). Low Serum Vitamin D Levels Are Associated with Severe Histological Features and Poor Response to Therapy in Patients with Autoimmune Hepatitis. Digestive Diseases and Sciences 59(12).

19. Luonga K, Nguyena L. (2013). The Role of Vitamin D in Autoimmune Hepatitis. J Clin Med Res. 5 (6): 407—415.

20. Malham M, Jorgensen SP, Ott P, Agnholt J, Vilstrup H, Borre M, Dahlerup JF. (2011, Feb.). Vitamin D deficiency in cirrhosis relates to liver dysfunction rather than aetiology.//World J Gastroenterol. 21; 17 (7): 922—925.

21. Mathieu C, Badenhoop K. (2005, Aug.). Vitamin D and type 1 diabetes mellitus: state of the art. Trends Endocrinol Metab. 16 (6): 261—266.

22. Mattila C, Knekt P, Mannisto S, Rissanen H, Laaksonen A, Montonen J, Reunanen A, Mattila C. (2007). Serum 25hydroxyvitamin D concentration and subsequent risk of type 2 diabetes. Diabetes Care. 30: 2569—2570.

23. Mora JR, Iwata M, von Andrian UH. (2008, Sep.). Vitamin effects on the immune system: vitamins A and D take centre stage. Nat Rev Immunol. 8 (9): 685—698.

24. Peterlik M, Cross HS. (2009). Vitamin D and calcium insufficiency related chronic diseases: molecular and cellular pathophysiology. European Journal of Clinical Nutrition. 63: 1377—1386.

25. Pilz S, Tomaschitz A, Marz W, Drechsler C, Ritz E, Zittermann A, Cavalier E, Pieber TR, Lappe JM, Grant WB, Holick MF, Dekker JM. (2011, Nov.). Vitamin D, cardiovascular disease and mortality. Clin Endocrinol (Oxf). 75 (5): 575—584. 26. Rahman AH, Branch AD. (2013). Vitamin D for your patients with chronic hepatitis C. Journal of Hepatology. 58: 184—189. 

Запитання до матеріалу

Максимальна кількість балів, яку Ви можете отримати:

Щоб дати відповіді на запитання до цього матеріалу та отримати бали,
будь ласка, зареєструйтеся або увійдіть як користувач.

Реєстрація
Ці дані знадобляться для входу та скидання паролю
Пароль має містити від 6 символів (літери або цифри)
Матеріали з розділу
Стороннє тіло в зовнішньому слуховому прох ...
Значущість пробіотиків як ад'ювантної тера ...
Причины рецидива релаксации диафрагмы посл ...
Рекурентні респіраторні захворювання у діт ...
Поради Комаровського — перешкода чи допомо ...
Майже кожна 5-річна дитина інфікувалася ро ...
День Святого Валентина для лікарів