Гиперфосфатемия и карбамилирование белков — факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний

Дата публікації: 04.09.2019

Автори: Топчий И. И.проф., ГУ «Национальный институт терапии им. Л.Т. Малой НАМН Украины», відділення неврології

Ключові слова: гиперфосфатемия, карбамилирование белков, фактор роста фибробластов 23, сердечно-сосудистые заболевания

Увеличение количества неинфекционных заболеваний в настоящее время считается угрозой всему мировому сообществу и на изучение механизмов их развития, исследования методов профилактики и разработку новых средств лечение направлены усилия ученых всего мира. В июне 2015 года на конференции в Бангкоке ведущими экспертами в области неинфекционных заболеваний были определены основные цели профилактических и лечебных мероприятий в области нефрологии [28]. Внимание к заболеваниям почек связано с тем, что общее количество взрослых с хронической болезнью почек (ХБП) во всем мире достигло 497,5 миллионов, из них 387,5 миллионов проживают в странах с низким доходом [20]. Известно также, что основной причиной терминальной стадии ХБП в большинстве развитых стран в настоящее время является сахарный диабет (СД) и рост количества пациентов с терминальной стадией ХБП в мире соответствует увеличению количества больных диабетом. Его распространенность в мире достигла эпидемических размеров, предполагается увеличение количества таких больных до 642 миллионов человек к 2040 [13]. Приблизительно у 40% людей с СД развивается ХБП [3] и у значительного количества этих больных ХБП будет прогрессировать до терминальной стадии [18] . Кроме того, среди пациентов диабетической нефропатией сердечно-сосудистые осложнения ассоциируют с непропорционально высокой летальностью — пациенты с ХБП чаще умирают от сердечно-сосудистых причин, чем от терминальной почечной недостаточности [19].


При установлении целей развития — Sustainable Development Goal (SDG) — в 2016 Организация Объединенных Наций основной целью объявила сокращение на одну треть смертности от неинфекционных заболеваний путем разработки новых методов профилактики и лечения. Особое внимание предполагается обратить на патогенетические факторы развития осложнений СД.


Традиционные факторы риска, такие как курение табака, артериальная гипертензия, диабет и гиперхолестеринемия являются главными определяющими факторами кардиоваскулярных событий в общей популяции. На индивидуальном уровне, однако, подверженность к развитию атеросклероза изменяется значительно и роль других заболеваний в его патогенезе недостаточно изучена. В клинической практике очень часто встречаются коморбидные состояния с развитием острой почечной недостаточности или ХБП, однако общепринятые факторы сердечно-сосудистого риска не объясняют высокий уровень смертности от кардиоваскулярных событий при таком сочетании. Нарушения скорости клубочковой фильтрации у больных диабетической нефропатией способствуют увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений и совсем недавно было получены данные о новых потенциальных патогенетических факторах, лежащих в основе развития осложнений ХБП — гиперфосфатемии и карбамилировании белка [1, 5].

Связь между гиперфосфатемией и увеличенным риском смерти у больных с ХБП показали многие наблюдательные исследования [7, 25]. Одним из наиболее вероятных механизмов, связывающих гиперфосфатемию с более высокими рисками летальности, является дисфункция сосудистого эндотелия [9]. Высокие уровни фосфатов индуцируют апоптоз не только эндотелиальных клеток, нарушая целостность его монослоя [27], но также индуцируют апоптоз гладкомышечных сосудистых клеток, что, в свою очередь, запускает развитие кальциноза сосудов [14, 21]. Высокие уровни фосфатов также способствуют неблагоприятным результатам через увеличения уровней фактора роста фибробластов 23 (FGF23) и паратгормона [4, 12]. По нашим данным, содержание FGF23 у больных диабетической нефропатией прямо коррелирует с уровнем гиперфосфатемии (рис.1), нарушением функционального резерва почек и случаев развития ишемической болезни сердца у больных диабетической нефропатией (ДН) [2], что согласуется с результатами Rebholz C.M et al (2015) и Lindberg K. et al (2014) [17, 22]. Изменения фосфорно-кальциевого обмена способствуют также развитию гипертрофии левого желудочка, хронической почечной недостаточности, анемии и иммунной дисфункции [10, 11]. Вместе с тем, механизм влияния гиперфосфатемии на развитие атеросклероза и ишемической болезни сердца еще требует дальнейших исследований.

Несколько яснее в настоящее время становится ситуация с ранее мало изученными токсическими факторами — биохимическими изменениями различных белковых субстратов, вызванными хронической почечной недостаточностью. Исследования последних лет продемонстрировали еще один путь инициации и активации атеросклероза — развитие воспаления при карбамилировании белка [15]. Карбамилирование белков может возникать у пациентов с хронической болезнью почек в результате длительного воздействия повышенной концентрации мочевины [8] , при этом генерируются измененные структуры белков посредством посттрансляционной их модификации [21]. Мочевина, которая присутствует в изобилии в человеческом теле как продукт белкового катаболизма, медленно спонтанно разлагается в водных растворах, формируя циановую кислоту и ее основание, сопряженное с кислотой — цианат [9] . Циановая кислота находится в равновесии с его химически активной формой, изоциановой кислотой — плазменная концентрация изоциановой кислоты у здоровых людей составляет ~50nmol/l, но может достигать 150nmol/l у больных ХБП. [8]. Кроме того, цианат может также генерироваться через ферментное каталитическое окисление псевдогалоидного соединения (SCN−) миелопероксидазой (MPO) [15]. MPO  — составная часть белков в лейкоцитах (нейтрофилах и моноцитах), большое количество которых в каталитически активной форме обнаруживается в участках атеросклеротических поражений [23] и нестабильных бляшках у больных ишемической болезнью сердца [19]. Исследования с нокаутной MPO и МРО трансгенных мышей подтверждают, что MPO катализирует карбамилирование белков in vivo [21] Кроме того, карбамилирование гемоглобина нарушает транспорт кислорода, при этом плазменный уровень гомоцитруллина (PBHCit), получающегося при карбамилировании, является предиктором серьезных неблагоприятных кардиальных событий у пациентов даже с нормальной функцией почек, но детали этой такой взаимосвязи при различных стадиях ХБП еще мало изучены [26].

Мочевина, которая присутствует в изобилии в человеческом теле как продукт белкового катаболизма, медленно спонтанно разлагается в водных растворах, формируя циановую кислоту и ее основание, сопряженное с кислотой — цианат.

Карбамилированые липопротеины низкой плотности (кЛПНП) демонстрируют уменьшенный клиренс из системы кровообращения из-за более низкого сродства печеночных рецепторов к кЛПНП по сравнению с обычными ЛПНП [15]. Кроме того, узнавание макрофагальными скавенджер-рецепторами кЛПНП облегчает накопление холестерола и формирование из макрофагов пенистых клеток, а также стимулирование провоспалительной сигнальной системы [9]. При этом кЛПНП способствуют адгезии моноцитов к эндотелиальным клеткам и индуцируют их апоптоз клеток через митоген-активированную протеинкиназу [6]. Кроме того, кЛПНП — мощный стимулятор пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток [21]. А вот противосклеротические функции липопротеинов высокой плотности карбамилирование, напротив, ингибирует, приводя к образованию нефункциональной формы липопротеинов высокой плотности в зонах воспаления при повышении уровня мочевины у больных ХБП [23]. В дополнение к влиянию на циркулирующие липопротеины, карбамилирование также воздействует на внеклеточный матрикс — при экспозиции с 1 типом коллагена он становится более подверженным воздействию коллагеназ и посттранляционной модификации, что потенциально способствует увеличению уязвимости бляшки [27].

кЛПНП индуцируют эндотелиальную дисфункцию через разобщение эндотелиальной синтазы оксида азота [2]. Эндотелиальная синтаза оксида азота (eNOS) обычно работает как фермент, способствующий образованию оксида азота из его предшественника L-аргинина, но она может стать источником кислородных радикалов, когда ее димер становится разъединенным. Предполагается, что S-глутатионирование является молекулярным механизмом, принимающим участие в разобщении эндотелиальной синтазы оксида азота. Оно увеличивается в человеческих аортальных эндотелиальных клетках после экспозиции с кЛПНП [29]. Недавние исследования Berg A.H et al. также предполагают, что кЛПНП могут взаимодействовать с эндотелиальным лектиноподобным рецептором окисленных ЛПНП 1 (LOX-1), подобно окисленным ЛПНП или другим агентам, индуцированных оксидантным стрессом [5]. Действительно, чрезмерная экспрессия LOX-1 усиливала эндотелиальную дисфункцию, вызванную кЛПНП, тогда как нокаутирование LOX-1 аннулировало этот эффект. Кроме того, индуцированная кЛПНП продукция эндотелием кислородных радикалов была почти полностью предотвращена назначением каптоприла или NADPH никотинамида [29].

Таким образом, карбамилирование липопротеинов приводит развитию атеросклероза путем сложных биохимических реакций, при этом нарушаются различные защитные механизмы. Так как у кЛПНП снижено сродство к печеночным рецепторам ЛПНП, это приводит к уменьшению их клиренса из системы кровообращения. Вместе с тем у кЛПНП отмечается повышенное сродство к макрофагальным скавенджер-рецепторам, что приводит к накоплению холестерола в моноцитах и формированию пенистых клеток. Инкубация кЛПНП с эндотелиальными клетками усиливает адгезию к ним моноцитов, приводит к ускоренному их апоптозу, способствует макрофагальному воспалению и пролиферации гладкомышечнох сосудов. По нашим данным, апоптоз моноцитов у больных ХБП значительно повышается и коррелирует с количеством апоптозных, слущенных клеток эндотелия [2] . Помимо структурных изменений сосудистой стенки кЛПНП стимулируют лектиноподобные рецепторы липопротеинов малой плотности 1 (LOX-1) в эндотелии сосудов, вызывая индуцированную NADPH-окидазой продукцию кислородных радикалов (ROS) и разобщение эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) [6, 9]. Напротив, карбамилирование липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) является одним из механизмом потери их противосклеротической и антиапоптозной активности [5] (рис. 2).

Механизмы связи повышенной сывороточной концентрации карбамилированых белков с внезапной сердечной смертью и риском застойной сердечной недостаточности остаются неизвестными. Предполагается, что риск внезапной сердечной смерти связан с тем, что карбамилирование белков миокарда вызывает острое нарушение функции проводящей системы сердца, тогда как долгосрочный риск развития застойной сердечной недостаточности может быть следствием хронического влияния карбамилирования, приводящего к нарушению функции миокардиальных белков в результате уремической кардиомиопатии и фиброза [24].


Имеющиеся в настоящее время в арсенале врача лекарственные средства для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных ХБП не обеспечивают достаточного эффекта — так, 4D исследование продемонстрировало, что понижение холестерола ЛПНП аторвастатином не имело статистически достоверного влияния на развитие кардиоваскулярных событий [30]. Интересное данные недавно представили Berg A.H. et al. [5] показавшие , что у пациентов с низким уровнем карбамилированого белка эффективность лечения аторвастатином была выше. Это свидетельствует о том, что карбамилирование изменяет функцию ЛПНП и ЛПВП, а благотворное действие аторвастатина было потеряно из-за чрезмерного карбамилирования липопротеинов.


Управляемая мочевиной реакция карбамилирования встречается не только при взаимодействии с белками, но также и со свободными аминокислотами и эти мишени могут конкурировать друг с другом за связывание таким образом, что недостаток аминокислоты может усилить карбамилирование белков. Ряд исследований показали, что терапевтические подходы, направленные на перехват или предотвращение белкового карбамилирования in vivo, могут быть новым фармакологическим подходом для профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений, особенно среди субъектов с ХБП или терминальной стадией почечной недостаточности [15, 17, 18]. Недавно проведенное исследование у людей, охватывающее 23 пациентов на гемодиализе, показало перспективный потенциал терапии аминокислотами для уменьшения карбамилирования у больных ХБП [16]. Такие изменения увеличивались с течением времени, с еще большим различием между обеими группами после 8 недель наблюдения (15% против 1%). Некоторые витамины с противовоспалительными свойствами, такие как аскорбиновая кислота, α-токоферол и ликопен также продемонстрировали уменьшение карбамилирования ЛПНП in vitro [6, 8]. Необходимы дальнейшие исследования чтобы доказать их эффективность в редуцировании карбамилирования in vivo.

Заключение

Гиперфосфатемия и карбамилирование белков у больных ХБП является дополнительными предрасполагающими факторами в патогенезе кардиоваскулярных осложнений. Необходимы дальнейшее исследование, чтобы разработать новые терапевтические стратегии для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний при коморбидной патологии у больных СД и ХБП.

Запитання до матеріалу

Максимальна кількість балів, яку Ви можете отримати:

Щоб дати відповіді на запитання до цього матеріалу та отримати бали,
будь ласка, зареєструйтеся або увійдіть як користувач.

Реєстрація
Ці дані знадобляться для входу та скидання паролю
Пароль має містити від 6 символів (літери або цифри)
Матеріали з розділу
Дмитро Іванов про антибіотикорезистентніст ...
Скорочений виклад рекомендацій KDIGO з гос ...
Пієлонефрит. Оптимальна тривалість антибіо ...
Хронічна хвороба нирок: профілактика
Історичні нариси про вивчення сечовивідної ...
Хронічна хвороба нирок: смертність
Інфекції сечової системи: лікування і проф ...