Оценка психомоторного развития детей до года, перенесших желтуху в неонатальном периоде, с помощью Денверского скринингового теста II

Дата публікації: 10.03.2020

Автори: Гулієв Насиб Джафар оглид.мед.н., проф. каф. дитячих хвороб I Азербайджанського медичного університету, директор НДІ педіатрії імені К. Фараджевої, гол. педіатр МОЗ Азербайджанської Республіки, Гаджизаде Гюнай Хафіз гизилікар-педіатр НДІ педіатрії імені К. Фараджевої

Ключові слова: новонароджені, неонатальна гіпербілірубінемія, Денверський скринінговий тест II, нейроспецифічні білки

Введение

Желтуха новорожденных является одной из актуальных проблем современной неонатологии. Неонатальная желтуха развивается приблизительно у 60% новорожденных и характеризуется преимущественно доброкачественным течением [14]. Вместе с тем гипербилирубинемии занимают особое место в структуре заболеваемости и летальности в неонатальном периоде [10]. Это связано с повреждающим действием непрямого билирубина на центральную нервную систему (ЦНС) [12]. Будучи липофильным веществом, свободный билирубин проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и накапливается в базальных ганглиях. Свободный билирубин тормозит окислительные процессы в организме, в результате чего нарушается усвоение кислорода, а из некротизированных нейронов высвобождаются нейроспецифические ферменты, которые в большом количестве накапливаются в межклеточном и внутрисосудистом пространствах [15].

Прохождение непрямого билирубина через ГЭБ зависит не только от его уровня в крови. Большая роль в этом отводится и особенностям проницаемости ГЭБ. При различных патологических состояниях (гипоксия, гипероксия, аци доз, гипогликемия, гипотермия, сепсис и т.д.) проницаемость возрастает. В результате в головном мозге происходит накопление били рубина в высоких концентрациях, что приводит к острой билирубиновой интоксикации [17].

О степени повреждения нейронов и проницаемости ГЭБ позволяет судить определение в периферической крови белков — маркеров повреждения ЦНС, к которым относятся: ней роспецифическая энолаза (NSE), глиафибриллярный кислый протеин (GFAP) и трофический фактор мозга (BDNF). NSE содержится в основном в нейронах головного мозга и нейроэндокринных клетках [13]. GFAP — структурный компонент дифференцированных клеток астроцитарной глии. Показано, что астроцит-эндотелиальные взаимодействия важны для поддержания целостности ГЭБ [2]. BDNF участвует в регуляции нейрогенеза и играет важную роль в защитных механизмах нервной ткани при ишемическом повреждении [1,11]. Поскольку в нормальных условиях ГЭБ является непроницаемым для специфических белков, повышенные значения этих маркеров при перинатальных поражениях ЦНС свидетельствуют о глубине структурно-функциональных и деструктивных нарушений клеточных мембран нейронов и ГЭБ [4].


Продолжительная гипербилирубинемия способствует развитию хронической билирубиновой интоксикации, что клинически проявляется экстрапирамидными расстройствами (хореоатетоз, дистония, потеря слуха). Такого рода нарушения связаны с повреждением нейронов субталамических ядер, ствола мозга и гиппокампа, а также клеток Пуркинье в мозжечке [5]. Частота встречаемости хронической билирубиновой интоксикации в различных странах неодинакова и во многом определяется уровнем развития. В развивающихся странах этот показатель достаточно высок [16]. Причинами данной ситуации являются слабая организация скрининга неонатальных желтух, широкое распространение заболеваний, приводящих к возникновению гемолитических и конъюгационных жел тух (гемолитическая болезнь новорожденных, дефицит глюкозо6фосфат дегидрогеназы, сепсис и др.), неправильное проведение фототерапии, недостаточные запасы крови для переливаний и т.д. [18].


Необходимо отметить, что свободный билирубин не всегда способен проходить через ГЭБ. Только не связанный с альбумином свободный билирубин приобретает данную способность. Количество такого билирубина зависит от уровня альбумина и общего билирубина в крови, а также от альбуминсвязывающей способности сыворотки крови [6]. Последний показатель зависит от гестационного возраста и массы новорожденного. Многочисленные исследования подтверждают, что развитие билирубиновой интоксикации зависит также и от времени воздействия свободного билирубина, и от изменений на уровне клеток. В ряде исследований указывается, что индикаторами неблагоприятного прогноза являются малый срок гестации и малая масса при рождении [3,9].

Таким образом, в повреждении головного мозга при желтухах большая роль принадлежит альбумину и степени проницаемости ГЭБ. При этом большое значение придается выявлению связи перинатального поражения ЦНС с задержкой последующего психомоторного развития (ПМР) ребенка. Для оценки ПМР используются специальные тесты, среди которых достаточно высокой достоверностью обладает Денверский скрининговый тест II. Проводится оценка четырех блоков: грубая моторика, тонкая моторика, речь, социальная адаптация. Тест имеет преимущества по сравнению с другими за счет малого времени для выполнения, а также в связи с тем, что, в отличие от теста Бейли, не требует высшей психологической квалификации исследователя [7,8].

Поскольку зачастую именно раннее выявление поражений ЦНС при неонатальных желтухах играет решающую роль в своевременном проведении необходимой терапии и предотвращении последующего отставания в ПМР, исследование данной проблемы является важным, однако не до конца решенным, вопросом.

Целью исследования явилась оценка ПМР у детей в возрасте до года, родившихся прежде временно или в срок и перенесших желтуху в неонатальном периоде.

 

Материал и методы исследования

В исследование были включены 86 детей, перенесших желтуху в неонатальном периоде, которые в зависимости от гестационного возраста на момент рождения были разделены на две группы: I группа — доношенные (n=54), II группа — родившиеся преждевременно (n=32). Критерием включения в исследование был высокий уровень непрямого билирубина в крови в первые 24–36 часов: у доношенных — выше 12 мг/дл, у преждевременно родившихся — выше 15 мг/дл.

Всем обследованным в 3, 6, 9, 12 месяцев была проведена оценка ПМР с помощью Денверского скринингового теста II. По результатам исследования дети были разделены на две подгруппы: IA и IIA — с нормальным развитием, IB и IIB — с задержкой ПМР.

У всех детей в динамике неонатального периода (1–3, 5–7, 21–28 дни) были отслежены клинические и биохимические показатели.

Для изучения влияния неонатальной гипербилирубинемии на проницаемость ГЭБ иммунохимическим методом в крови определялись нейроспецифические белки — нейроспецифическая энолаза (NSE), глиафибриллярный кислый протеин (GFAP) и трофический фактор мозга (BDNF).

Исследование было выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской Декларации. Протокол исследования был одобрен Локальным этическим комитетом (ЛЭК) участвующих учреждения. На проведение исследований было получено информированное согласие родителей детей (или их опекунов).

 

Результаты исследований и их обсуждение

Было установлено, что у матерей детей, имеющих в катамнезе отставание в ПМР, как доношенных, так и родившихся преждевременно, чаще отмечалась угроза выкидыша (р<0,05).

Ретроспективный анализ раннего неонатального периода показал, что гипербилирубинемия у 33,3% детей I группы и у 75,5% детей II группы протекала на фоне гипоксически ишемической энцефалопатии (ГИЭ) и сопровождалась рядом синдромов (вялость, синдром нервнорефлекторной возбудимости, судорожный синдром и др.). Среди этих синдромов общее отставание (вялость) преобладало как у доношенных, так и у родившихся преждевременно (p<0,05).

Из 8 недоношенных детей с судорожным синдромом в раннем неонатальном периоде у 6 (75%), а из 6 доношенных — у 3 (50%) отмечалось отставание в ПМР (p<0,01). Было установлено, что несмотря на то, что у детей, перенесших гипербилирубинемию на фоне легкой степени ГИЭ, отставания в социальной адаптации и развитии речи не наблюдалось, в 12,5% случаев у преждевременно родившихся и в 7,4% случаев у доношенных отмечалась задержка развития моторных функций. При средней степени ГИЭ такое отставание наблюдалось по группам в 29,5% и 14,8% случаев соответственно.

У детей с пролонгированной гипербилирубинемией на фоне тяжелой степени ГИЭ грубые нарушения моторных функций отмечались чаще (p<0,01).

При анализе показателей нейросонографии и допплерографии неонатального периода у детей, которые согласно Денверскому тесту II имели отставание в ПМР, было обнаружено, что наибольшая задержка ПМР наблюдалась при протекании конъюгационной гипербили рубинемии на фоне интравентрикулярного кровоизлияния III степени и перивентрикулярной лейкомаляции.

Было установлено, что у матерей детей, имеющих в катамнезе отставание в ПМР, как доношенных, так и родившихся преждевременно, чаще отмечалась угроза выкидыша.

В процессе оценки задержки ПМР детей, перенесших неонатальную гипербилирубинемию, было выявлено, что в I группе у 12 (22,2%) детей отмечались сочетанные наруше ния (у 7 пациентов), отставание социальной адаптации и задержка речи (у 3 пациентов), грубая задержка моторного развития (у 2 детей). Во второй группе из 12 (35,3%) детей в шести случаях имели место сочетанные нарушения, в четырех случаях — задержка социальной адаптации и речи, а в двух случаях — грубое отставание моторных функций.

На следующем этапе исследования у детей, перенесших неонатальную гипербилирубинемию, были проанализированы уровни нейроспецифических белков в неонатальном периоде и зависимость ПМР в возрасте одного года от этих показателей. Как видно из таблицы, у детей с задержкой ПМР, как доношенных, так и родившихся преждевременно, в неонатальном периоде отмечались более высокие уровни нейроспецифических белков по сравнению с детьми, имеющими нормальное ПМР. В динамике неонатального периода в подгруппе IB регистрировались достоверно высокие концентрации GFAP и BDNF (p<0,01). Более выраженные достоверные изменения наблюдались в подгруппе IIB (среди преждевременно родившихся детей): здесь имело место достоверное (p<0,01) повышение в крови уровня всех трех показателей (NSE, GFAP, BDNF).

В результате дискретного динамического анализа было установлено, что задержка ПМР в возрасте до года у доношенных детей развивается в том случае, если: в неонатальном периоде на 5–7 день значения NSE составляют выше 16 нг/мл; GFAP на 5–7 день выше 22,4 нг/мл, а на 21–28 день выше 18,6 нг/мл; BDNF на 1–3 день выше 30,2 нг/мл, на 5–7 день — выше 28,0 нг/мл, на 21–28 день выше 26,8 нг/мл. У преждевременно родившихся детей данные критерии составляют: NSE на 1–3 день выше 20,8 нг/мл, на 5–7 день выше 20,2 нг/мл, на 21–28 день выше 14,7 нг/мл; GFAP выше 42,5 нг/мл, 36,2 нг/мл и 32 нг/мл соответственно; BDNF на 1–3 и 5–7 день выше 38,4 нг/мл, на 21–28 день выше 32,0 нг/мл. При наличии подобных изменений прогноз считается неблагоприятным, и в возрасте до года наблюдается задержка ПМР.

 

Выводы

Таким образом, при оценке с помощью Денверского скринингового теста II ПМР детей до года, перенесших гипербилирубинемию в неонатальном периоде, было выявлено, что у 22,2% доношенных и 35,3% преждевременно родившихся детей отмечается задержка развития.

У детей с неонатальной гипербилирубинемией определение в крови в неонатальном периоде, наряду с общепринятыми клинико лабораторными показателями, нейроспецифических белков (NSE, GFAP, BDNF) позволяет прогнозировать задержку ПМР, что, в свою очередь, способствует своевременному проведению специализированного лечения и снижению инвалидности у данной группы пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

 

Литература

1. Vedunova МV, Sakharnova ТА, Mitroshina EV, Mukhina IV. (2012). Antihy/ poxic Properties of the Brain/Derived Neurotrophic Factor in the Modeling of Hypoxia in Dissociated Hippocampal Cultures. Modern Technologies in Medicine. 4: 17–23 [Ведунова МВ, Сахарнова ТА, Митрошина ЕВ, Мухина ИВ. (2012). Антигипоксические свойства нейротрофического фактора головного мозга при моделировании гипоксии в диссоци/ ированных культурах гиппокампа. Современные технологии в медицине. 4: 17–23].

2. Demyanova IM, Taranushenko TE, Salmina AB i dr. (2008). Markeryi povrezhdeniya neyronov i astrotsitov v plazme krovi novorozhdennyih pri tserebralnoy ishemii raznoy stepeni tyazhesti. Sibirskoe meditsinskoe obozrenie. 2: 27–31. [Демьянова ИМ, Таранушенко ТЕ, Салмина АБ и др. (2008). Маркеры повреждения нейронов и астроцитов в плазме крови новорожденных при церебральной ишемии разной степени тяжести. Сибирское медицинское обозрение. 2: 27–31].

3. Rogatkin SO, Volodin NN, Degtyareva MG i dr. (2011). Sovremennyiy podhod k tserebroprotektornoy terapii nedonoshennyih novorozhdennyih v usloviyah otdeleniya reanimatsii intensivnoy terapii. Zhurnal nevrologii i psihiatrii. 1: 27–32. [Рогаткин СО, Володин НН, Дегтярева МГ и др. (2011). Современный подход к церебропротекторной терапии недоношенных новорожденных в условиях отделения реанимации интенсивной терапии. Журнал неврологии и психиатрии. 1: 27–32].

4. Taranushenko TE, Okuneva OS, Demyanova IM i dr. (2010). Urovni belkov neyronalnoy i glialnoy prirodyi v krovi novorozhdennyih pri tserebralnoy ishemii. Pediatriya. 89;1: 25–31 [Таранушенко ТЕ, Окунева ОС, Демья/ нова ИМ и др. (2010). Уровни белков нейрональной и глиальной природы в крови новорожденных при церебральной ишемии. Педиатрия. 89;1: 25–31].

5. American Academy of Pediatrics, Clinical Practice Guideline, Subcommit/ tee on Hyperbilirubinemia (2004). Management of the newborn 35 or more weeks of gestation. Pediatrics. 114: 297–316.

6. Amin SB, Harte T, Scholer L, Wang H. (2009). Intravenous lipid and biliru/ bin//albumin binding variables in premature infants. Pediatrics. 124: 211–217.

7. Aylward GP. (2009). Developmental screening and assessment: what are we thinking? J Dev Behav Pediatr. 30(2): 169–173.

8. Glasco FP. (2008). Developmental screening & surveillance. In: RM Klieg/ man, RE Behrman, HB Jenson, BM Stanton (Eds.). Nelson Textbook of Pediatrics. (18th ed.). Philadelphia: Saunders: 74–81.

9. Hacettepe Universitesi Nufus Etutleri Enstitusu, Saglik Bakanligi Ana Cocuk Sagligi ve Aile Planlamasi Genel Mudurlugu, Devlet Planlama Teskilati ve Avrupa Birligi. (2008). Hacettepe Universitesi Etutleri Enstitu/ su, Turkiye Nufus ve Saglik Arastirmasi. Ankara/Hacettepe Universitesi Nufus Etutleri Enstitusu: 2009.

10. Hansen TWH, Bratlid D. (2012). Physiology of neonatal unconjugated hyperbilirubinemia. In: DK Stevenson, MJ Maisels, JF Watchko (Eds.). Care of Jaundiced Neonate. New York: McGraw/Hill: 65–95.

11. Madinier A, Bertrand N, Rodier M, Quirie A, Mossiat C, Prigent/Tessier A et al. (2013). Ipsilateral versus contralateral spontaneous post/stroke neuro/ plastic changes: involvement of BDNF? Neuroscience. 231: 169–81.

12. Maisels MJ, Bhutani VK, Bogen D Newman TB, Stark AR, Watchko JF. (2009). Hyperbilirubinemia in the newborn infant >35 weeks gestation: an update with clarication. Pediatrics. 124: 1193–1198.

13. Nguyen DN, Spapen H, Fuhong S et al. (2009). Elevated serum levels of S/ 100b protein and neuron/specific enolase are associated with brain injury in patients with severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 34: 7.

14. Schwarz HP, Haberman BE, Ruddy RM. (2011). Hyperbilirubinemia. Cur/ rent guidelines and emerging therapies. Pediatr Emer Care. 27: 884–889.

15. Shapiro SM. (2012). Kernicterus. In: DK Stevenson, MJ Maisels, JF Watchko (Eds.). Care of Jaundiced Neonate. New York: McGraw/Hill: 229–242.

16. Slusher TM, Olusaniya BO. (2012). Neonatal jaundice in low/and middle/ income countries. DK Stevenson, MJ Maisels, JF Watchko (Eds.). Care of Jaundiced Neonate. New York: McGraw–Hill: 263–273.

17. Tiker F, Gulcan H, Kilicdag H, Tarcan A, Gurakan B. (2006). Extreme hyperbilirubinemia in newborn infants. Clin Pediatr (Phila).45: 257–261.

18. Watchko JF, Tribelli C. (2013). Bilirubin/induced neurologic damage/ mechanisms and Management approaches. N Engl J Med. 369: 2021–2030. 

Запитання до матеріалу

Максимальна кількість балів, яку Ви можете отримати:

Щоб дати відповіді на запитання до цього матеріалу та отримати бали,
будь ласка, зареєструйтеся або увійдіть як користувач.

Реєстрація
Ці дані знадобляться для входу та скидання паролю
Пароль має містити від 6 символів (літери або цифри)
Матеріали з розділу
Сучасні досягнення у профілактиці та лікув ...
Емоційний інтелект та комунікативні навичк ...
Скорочений виклад рекомендацій KDIGO з гос ...
Протозойні інвазії сечостатевої системи у ...
Згортання крові: переливання плазми
Нові рекомендації: як грудне вигодовування ...
Марина Маменко: «Вигадують нісенітниці: ні ...