Клінічний випадок неповної форми синдрому Вольфрама

Дата публікації: 25.02.2020

Автори: Ризничук М. О.к.мед.н., доц. каф. педіатрії та медичної генетики ВДНЗУ «Буковинський ДМУ, Пішак В. П. д.мед.н., проф., академік Національної академії педагогічних наук України, Крецу Т. М. зав. відділенням дитячої ендокринології Обласної дитячої клінічної лікарні, м. Чернівці, Дмитрук В. П. лікар-ендокринолог дитячий відділення дитячої ендокринології Обласної дитячої клінічної лікарні, м. Чернівці, Костів М. І. лікар-ендокринолог дитячий консультативно-діагностичного відділення Обласної дитячої клінічної лікарні, м. Чернівці

Ключові слова: діти, цукровий діабет 1 типу, неповна форма синдрому Вольфрама, нецукровий діабет

Вступ

Синдром Вольфрама (WS, DIDMOAD синдром) — це автосомнорецесивне дегенеративне захворювання із прогресуючим перебігом. Описано повний синдром, який включає в себе чотири складові: цукровий діабет 1 типу (ЦД1), центральний нецукровий діабет (ЦНД), атрофію зорових нервів (АЗН) і нейросенсорну туговухість (НСТ). Неповна форма синдрому проявляється поєднанням ЦД1 та ЦНД [5,7,10].

Синдром Вольфрама є рідкісною патологією. Так, її поширеність у Великій Британії становить 1:770 000 [2], у Північній Америці — 1:100 000 [6]. Даних по Україні немає. Повна форма синдрому вперше була описана у 1938 р. Вольфрамом та Вагенером. Додатковими симптомами захворювання є гіпогонадизм, безпліддя, гіпопітуїтаризм [8], мозочкова атаксія, периферична нейропатія, деменція, психічні розлади та проблеми сечовивідних шляхів [3,11,12].

У 1998 р. картовано ядерний ген WFS1, який розташований на хромосомі 4p.16.1 і складається з 8 екзонів, мРНК гена експресується в підшлунковій залозі, головному мозку, серці, скелетних м'язах, плаценті, легенях, печінці та нирках. Наразі в ньому виявлено вже понад 170 мутацій. Продуктом експресії гена WFS1 є трансмембранний гідрофобний глікопротеїн — вольфрамін. Він вбудований у мембрану ендо плазматичного ретикулума та являє собою транспортний білок і відіграє роль у регуляції внутрішньоклітинного кальцієвого обміну [1].

Прогноз при даному захворюванні не сприятливий внаслідок розвитку сліпоти, туговухості, ураження нирок і наявності неврологічних порушень. Середня тривалість життя хворих становить 30–40 років. Причинами смерті стають дихальна недостатність у результаті пошкодження дихального центру, аспіраційна пневмонія, неврологічні ускладнення, інфекція, ускладнення з боку сечовидільної системи, суїцид як наслідок важких психічних розладів. Синдром Вольфрама внесений в етіологічну класифікацію ЦД в групу інших генетичних синдромів, поєднаних із ЦД [2].

 

Клінічний випадок

Пацієнт Б., 2006 р.н. (13 років), мешканець м. Чернівці, учень ЗОШ, звернувся для планової корекції інсулінотерапії в ендокринологічне відділення ОДКЛ м. Чернівці зі скаргами на нічні гіпоглікемії, періодичні болі в нижніх кінцівках, особливо у нічний час. Показники глікемії нестійкі (3,0–12,0 моль/л), гіпоглікемії розвиваються 1–2 рази на тиждень.

Анамнез захворювання. Пацієнт захворів на ЦНД у 2007 р., коли з'явилися скарги на полідипсію, поліурію, сухість шкіри, загальну слабкість. Тоді вперше звернувся в ендокринологічне відділення ОДКЛ м. Чернівці, де був встановлений діагноз. В аналізах сечі відзначено зниження питомої ваги (1,002–1,006 г/л). Упродовж двох років лікувався з приводу ЦНД. Стан хворого був стабільним. У 2009 р. стан пацієнта став різко погіршуватися, з'явилися знову скарги на спрагу, сухість у роті, поліурію, втрату ваги (до 5 кг за два тижні). Хворий госпіталізований в ургентному порядку в ендокринологічне відділення. При обстеженні виявлено ЦД1 (неімунного ґенезу). Призначена інсулінотерапія. Стан хворого покращився.

Лікувався амбулаторно та стаціонарно у дитячого ендокринолога, проводилася корекція інсулінотерапії та десмопресину.

Анамнез життя. З перенесених захво рювань відзначені ГРВІ 2–3 рази на рік. Акушерськогінекологічний анамнез: дитина від І вагітності та І пологів. Спадковість не обтяжена. Зі слів матері, батьки не перебувають у близькоспоріднених зв'язках. Інвалід дитинства.

Об'єктивний статус. Стан задовільний. ІМТ=23,8 кг/м2 . Шкірні покриви і слизові оболонки звичайного кольору, вологі, чисті.

Щитоподібна залоза збільшена ІА ступеня, еластична, рухлива, безболісна при пальпації. ЧДД 19 на 1 хвилину. Дихання в легенях везикулярне, хрипи не прослуховуються. Пульс 78 уд./хв, ритмічний, симетричних на обох руках. АТ 110/65 мм рт. ст. Тони серця ясні, ритмічні, патологічних шумів немає. Живіт м'який, безболісний. Печінка і селезінка не збільшені. Симптом Пастернацького негативний з обох боків. Пульсація на артеріях гомілок, стоп збережена. Ріст волосся на нижніх кінцівках не порушений.

Результати досліджень:

• загальний аналіз крові: гемоглобін — 119 г/л, еритроцити — 4,1х1012/л, кольоровий показник — 0,9, лейкоцити — 6,7х109 /л, ШОЕ — 4 мм/год;

• аналіз сечі за Зимницьким (на тлі прийому десмопресину): щільність 1,005–1,020 г/л з переважанням денного (1080 мл) діурезу над нічним (720 мл);

• біохімічний аналіз крові: загальний білок — 73,5 г/л, загальний холестерин — 3,73 ммоль/л, беталіпопротеїди — 35 ммоль/л, креатинін — 44,4 мкмоль/л, тимолова проба — 2, загальний білірубін — 8,3 мкмоль/л, сечовина — 6,2 ммоль/л;

• іонограма: рівень кальцію — 2,22 ммоль/л, рівень калію — 4,2 ммоль/л, рівень натрію в плазмі — 138 ммоль/л;

• рівень НbА1с — 7,93%;

• коливання глікемії (8.00–13.00–17.00– 19.00–22.00–2.00) при надходженні — 8,0–6,0–10,8–7,6–9,2–6,9 ммоль/л; при виписці — 7,0–8,0–9,2–6,2–8,5–5,7 ммоль/л;

• УЗД щитоподібної залози: сумарний об'єм по Бруну 14,1 см3 (норма 4,3–6,2 см3 ), структура неоднорідна, великозерниста, множинні дрібні та середні ехо+ та ехо сигнали; дифузний кровотік підсилений;

• УЗД черевної порожнини: патології не виявлено;

• електронейроміографія нижніх кінцівок: n. peroneus, n. tibialis dexter and sinister — динаміка амплітуд та швидкостей по сегментам збережена; сила скорочень дисталь них м'язів справа та зліва достатня;

• допплерографія судин нижніх кінцівок: кровотік на нижніх кінцівках не порушений;

• рентгенографія турецького сідла у двох проекціях: патології не виявлено;

• аудіометрія: патології не виявлено.

Висновок невролога: діабетична дистальна полінейропатія, ІА ст.

Висновок окуліста: патології не виявлено. В

исновок отоларинголога: патології не ви явлено.

Дослідження було виконане відповідно до принципів Гельсінської Декларації. Протокол дослідження погоджений Локальним етичним комітетом (ЛЕК) для всіх установ. На проведення досліджень була отримана поінформована згода батьків дітей або їхніх опікунів. Дитина наразі отримує інсулінотерапію (болюсбазисну терапію актрапідом та прота фаном 0,7 Од/кг), препарати десмопресину (мінірін 0,1 — 2 таблетки на добу) та альфаліпоєву (тіоктову) кислоту в дозі 300 мг/добу.

 

Обговорення

Цукровий діабет є ключовим у синдромі Вольфрама та зазвичай є першою ознакою захворювання (середній вік діагностики — 6–15 років), у нашому випадку він проявився після діагностики нецукрового діабету. Існують численні відмінності між початком та перебігом автоімунного діабету 1 типу і діабету при синдромі Вольфрама. Пацієнти, які страждають на даний синдром, мають низьку частоту проявів діабетичного кетоацидозу на момент встановлення діагнозу (лише 3% порівняно з 30% при ЦД1), при лікуванні виникає значно нижча потреба інсуліну в перші роки після встановлення діагнозу, рідко трапляються мікросудинні ускладнення та рідко знаходять антитіла, притаманні ЦД1. Коливання глікемії у крові пацієнтів із синдромом Вольфрама впродовж перших років захворювання менш виражене, ніж при класичному розвитку ЦД1, і це може бути пов'язано із секрецією інсуліну залишковими бетаклітинами під шлункової залози [15].

Іще один компонент синдрому Вольфрама — ЦНД. Він виникає внаслідок втрати вазо пресинпродукуючих нейронів у гіпоталамусі. Нейрорадіологи повідомляють про зниження або втрату інтенсивності сигналу в задній частині гіпофізу, що свідчить про відсутність або дегенерацію нейрогіпофізу [4].

У класичному прояві синдрому другою за частотою ознакою буває АЗН (середній вік діагностики — 11 років). У пацієнтів із синдромом Вольфрама трапляються прогресуючі офтальмологічні симптоми, які зазвичай виникають після появи ЦД. Крім АЗН, звуження полів зору, зниження гостроти зору і кольорового зору є інші офтальмологічні симптоми, такі як діабетична ретинопатія, що трапляється рідко. Також у деяких випадках виявляєтюся патологічні зіничні світлові рефлекси та ністагм. Останніми дослідженнями запропоновано дегенерацію сітківки вважати маркером прогресування захворювання у пацієнтів із синдромом Вольфрама [14].

Глухота при даній патології зазвичай є високочастотною симетричною нейросенсорною втратою слуху, яка найчастіше проявляється у віці 20–30 років життя з повільним прогресуванням [9].

При аналізі аномалій сечових шляхів (гідроуретер, нетримання сечі, рецидивні інфекції) у пацієнтів із синдромом Вольфрама виявлено, що ці вади трапляються приблизно у 66% хворих. Вади сечовидільної системи включають обструкцію сечоводів, атонічний сечовий міхур і нетримання сечі [13].

На сучасному етапі не існує етіотропної та патогенетичної терапії синдрому Вольфрама. Для лікування пацієнтів використовується симптоматична терапія.

Виходячи з наведеного клінічного випадку, в усіх хворих на нецукровий діабет необхідно стежити за рівнем глюкози у крові, особливо при погіршанні стану. Якщо у дитини розвивається поєднання цукрового, нецукрового діабету, АЗН та втрата слуху (або наявність хоча б двох компонентів), необхідна консультація генетика для діагностики повної або неповної форми синдрому Вольфрама.

Крім того, офтальмологи повинні знати, що у хворих на цукровий діабет та АЗН без ознак діабетичної ретинопатії необхідно провести тестування слуху, а також зробити аналіз сечі за Зимницьким.

 

Висновки

У пацієнтів із нецукровим діабетом при погіршанні стану необхідно провести діагности ку ЦД1. При виявленні останнього слід запідоз рити наявність у дитини синдрому Вольфрама та провести тестування слуху і зору на предмет раннього виявлення туговухості та/або АЗН.

Знання даного синдрому і своєчасна діагностика є важливими для покращення прогнозу пацієнта, передбачення ускладнень захворювання та забезпечення вчасного генетичного консультування для членів сім'ї.

Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

 

Література

1. Silkina MI, Belyakova NA, Lareva AV, Konovalova OV, Rudenko EV. (2016). DIDMOAD4syndrome (Clinical observation). Vehnevolzhsky medical journal. 3 (15): 42–3 [Силкина МИ, Белякова НА, Ларева АВ, Коновалова ОВ, Руденко ЕВ. (2016). Синдром Вольфрама (клиническое наблюдение). Вехневолжский медицин4 ский журнал. 3(15): 42–3].

2. Barrett TG, Bundey SE, Macleod AF. (1995). Neurodegeneration and diabetes: UK nationwide study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome. The Lancet. 346 (8988): 1458–1463. doi: 10.1016/S014046736(95)9247346.

3. Chaussenot A, Bannwarth S, Rouzier C et al. (2011). Neurologic featu4 res and genotype4phenotype correlation in Wolfram syndrome. Annals of Neurology. 69(3): 501–508. doi: 10.1002/ana.22160.

4. Galluzzi P, Filosomi G, Vallone IM, Bardelli AM, Venturi C. (1999). MRI of Wolfram syndrome (DIDMOAD). Neuroradiology. 41: 729–731.

5. Hardy C, Khanim F, Torres R. (1999). Clinical and molecular genetic analysis of 19 Wolfram syndrome kindreds demonstrating a wide spec4 trum of mutations in WFS1. Am J Hum Genet. 65: 1279–1290.

6. Kinsley BT, Swift M, Dumont RH, Swift RG. (1995). Morbidity and mor4 tality in the Wolfram syndrome. Diabetes Care. 18(12): 1566–1570. doi: 10.2337/diacare.18.12.1566.

7. Maleki N, Bashardoust B, Zakeri A, Salehifar A, Tavosi Z. (2015). Diabetes mellitus, diabetes insipidus, optic atrophy, and deafness: A case of Wolfram (DIDMOAD) syndrome. J Curr. Ophthalmol. 27(3–4): 132–135. doi: 10.1016/j.joco.2015.11.003

8. Medlej R, Wasson J, Baz P et al. (2004). Diabetes mellitus and optic atrophy: A study of Wolfram syndrome in the Lebanese population. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 89(4): 1656–1661. doi: 10.1210/jc.20024030015.

9. Plantinga RF, Pennings RJ, Huygen PL. (2008). Hearing impairment in genotyped Wolfram syndrome patients. Ann Otol Rhinol Laryngol. 117: 494–500.

10. Rando TA, Horton JC, Layzer RC. (1992). Wolfram syndrome: evidence of a diffuse neurodegenerative disease by magnetic resonance ima4 ging. Neurology. 42: 1220–1224.

11. Swift RG, Sadler DB, Swift M. (1990). Psychiatric findings in Wolfram syndrome homozygotes. The Lancet. 336(8716): 667–669. doi: 10.1016/0140–6736(90)921574D.

12. Urano F. (2016). Wolfram Syndrome: Diagnosis, Management, and Treatment. Current Diabetes Reports. 16(1): 1–8. doi: 10.1007/s1189240154070246.

13. Viswanathan V, Medempudi S, Kadiri M. (2008). Wolfram syndrome. J Assoc Physicians India. 56: 197–199.

14. Zmyslowska A, Fendler W, Niwald A. (2015). Retinal thinning as a marker of disease progression in patients with Wolfram syndrome. Diabetes Care. 38: e36–e37.

15. Zmyslowska A, Fendler W, Szadkowska A. (2015). Glycemic variability in patients with Wolfram syndrome is lower than in type 1 diabetes. Acta Diabetol. 52: 1057–1062.

Запитання до матеріалу

Максимальна кількість балів, яку Ви можете отримати:

Щоб дати відповіді на запитання до цього матеріалу та отримати бали,
будь ласка, зареєструйтеся або увійдіть як користувач.

Реєстрація
Ці дані знадобляться для входу та скидання паролю
Пароль має містити від 6 символів (літери або цифри)
Матеріали з розділу
Клінічні випадки. Киста
Чи вміємо ми оцінювати розлади зору?
Хвороба, що затуманює зір
Інформаційні онлайн-джерела з офтальмологі ...
Алергічний кон’юнктивіт
Аметропии: клиника, диагностика, профилакт ...
Хроническая офтальмопатология – мультидисц ...